胰腺癌内科治疗进展

       胰腺癌的治疗目前仍以手术为主，但由于胰腺癌早期缺乏特异性的临床症状及体征，早期诊断困难, 胰头部的肿瘤切除率15%左右, 体尾部肿瘤切除率仅10%。切除后其5年生存率约20%，中位生存期15~19个月，总的5年生存率不足1%。单独手术的患者其术后局部复发率在85%以上，因此内科及其他综合治疗显得尤为重要。

 

１.单药化疗

5-Fu：第1个用于胰腺癌的化疗药物,综合1991～1994年的多个Ⅱ期临床研究结果，其有效率为0，中位生存期仅3个月，与支持治疗相比没有差别。

吉西他滨：单药有效率6%～11%，中位生存期半年左右，是目前进展期胰腺癌的标准化疗方案。Storniolo等报道了一项有882个中心参加的临床研究，共有3023例患者入组，Ⅳ期胰腺癌占80%，结果：疾病相关症状控制率18.4%，982例患者肿瘤缓解，其中CR 14例，PR104例，总有效率12%，中位生存期4.8个月，1年生存率15%。

 

２.联合化疗

吉西他滨+5-FU：最常用， Glimelius等报道43个随机临床研究的meta分析显示，与最佳支持治疗相比，以5-Fu、吉西他滨为主的联合化疗方案对改善患者生活质量有益，但生存期没有明显延长。吉西他滨＋卡培他滨 ：卡培他滨单药治疗胰腺癌的有效率为7.3%，临床获益率为24%，近期临床研究显示卡培他滨联合吉西他滨对KPS评分大于90分者，较吉西他滨单药化疗总生存期有所延长。

吉西他滨＋顺铂：顺铂单药有效率21%，多项临床研究显示与吉西他滨联合有效率为9%～31%，中位总生存期5.6～9.6个月，根据Heinemann等报道的一项Ⅲ期临床研究结果，与吉西他滨单药相比仍没有明显的生存优势。

吉西他滨＋奥沙利铂：奥沙利铂单药有效率很低，Laethem等报道了一项吉西他滨化疗失败后改用吉西他滨加奥沙立铂(GEMOX)方案化疗的Ⅱ期临床研究结果，共有37例患者入组，既往化疗都使用过吉西他滨。结果：PR 7/30(23.3%); SD 11/30(36.6%); PD 11/30(36%)。中位起效时间5个月，疾病进展时间4个月，中位生存期4个月，临床获益率16/31 (51.6%)。最近Oettle等报道了一项吉西他滨化疗失败后改用奥沙立铂＋5-FU＋LV作为二线治疗的随机对照研究结果，与最佳支持治疗对比，中位生存期明显改善（4.8 vs 2.3个月，P=0.0077）。

 

吉西他滨＋拓扑异构酶Ι抑制剂:伊立替康单药有效率9%，一项与吉西他滨联合的Ⅱ期临床研究显示，有效率为20%，1年生存率27%，但与吉西他滨单药相比，总

生存期无明显提高。

 

吉西他滨＋紫杉类药物：有Ⅱ期临床研究报道多西他赛单药有效率为5%～15% ，中位生存期5.9～8.3个月。Gnant等曾报告一组61例临床分期为T2～4NxM0、不可切除的胰腺癌患者，术前应用吉西他滨联合多西他赛治疗，共2～3周期。结果：手术切除率为75%, 1年生存率85% ,3年生存率69%。从该项结果看，吉西他滨＋紫杉类药物作为新辅助化疗有一定优势，但还需进一步扩大验证。３.吉西他滨＋分子靶向药物

 

靶向治疗是一类针对受体、基因和特殊激酶的单克隆抗体或小分子化合物。靶向治疗药物的共同特点是对正常细胞影响较小,毒性轻微,起效慢。

 

西妥昔单抗

西妥昔单抗是表皮生长因子受体(EGFR)阻滞剂，Xiong等报道一项用吉西他滨联合西妥昔单抗治疗进展期胰腺癌的Ⅱ期临床研究结果，61例胰腺癌初治患者参加筛查，41例EGFR表达阳性的患者接受治疗。结果：PR 5例（12.2%），SD 26 例(63.4%)，中位疾病进展时间3.8个月，中位生存时间7.1个月，1年无疾病进展率12%，1年生存率31.7%,毒性反应可以耐受。与吉西他滨单药相比，中位生存时间稍有延长。

 

埃洛替尼(Erlotinib,OSI-774)

埃洛替尼是一种口服、高选择性、可逆的表皮生长因子受体(HER-1/EGFR-TK)酪氨酸激酶抑制剂。最近Moore等报道了一项随机对照的Ⅲ期临床研究结果，一组（285例）: 吉西他滨﹢埃洛替尼；另一组（284例）吉西他滨﹢安慰剂。结果显示，埃洛替尼组总生存期6.37个月，1年生存率 24%，且改善生活质量方面也有明显优势；安慰剂组总生存期5.91个月，1年生存率17%，差异有统计学意义。但该项研究不论EGFR是否阳性表达都可入组，分层研究中还应分析EGFR表达情况是否与疗效相关。

 

贝伐单抗（Bevacizumab）

贝伐单抗是首个血管生成抑制剂，以血管内皮生成因子（VEGF）为作用靶点，阻止肿瘤的生长，诱发肿瘤细胞的凋亡，大多数胰腺癌VEGF都呈过度表达。

 

Kindler 等报道了一项吉西他滨联合贝伐单抗治疗的Ⅱ期临床研究结果，有效率19%，中位生存期8.7个月，1年生存率29%，疾病进展时间5.8个月。还有几项有关贝伐单抗治疗胰腺癌的临床研究正在进行中。

 

培美曲塞(Pemetrexed)

培美曲塞是一种新型多靶点抗叶酸制剂,能同时阻断癌细胞生存所必须的三种不同的关键性酶，通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥作用。培美曲塞单药治疗胰腺癌疗效很低，但有Ⅱ期临床研究显示，与吉西他滨联合1年生存率可达32%，但在Ⅲ期临床研究中虽然在有效率及疾病进展时间上有优势，但总生存期没有明显延长。

 

４.激素

胰腺癌及正常胰腺中均有雌激素表达，他莫昔芬和奥曲肽均可降低循环中胰岛素样生长因子1( IGF21)的水平,而两者联合应用可以有效降低循环中IGF21 的水平，由此设计的他莫昔芬和奥曲肽联合抑制胰腺癌细胞生长已经在裸鼠实验中得到证实。有学者对80 例胰腺导管癌病人实施他莫昔芬治疗,病例对照显示病人的中位生存时间由3 个月延长到7 个月。另有研究证实胰腺癌组织存在雄激素受体，在接种人类胰腺癌细胞的裸鼠实验中证实,睾丸酮能够促进癌细胞生长，但雄激素对胰腺组织增生的调控不是主要因素。一项随机双盲对照研究显示，24例用雄激素受体阻滞剂（氟他胺），25例接受安慰剂治疗，2组中位生存期分别是8个月与4个月。

 

生长抑素具有抑制激素分泌和细胞增殖等多种生物学功能。生长抑素可以通过直接作用于肿瘤细胞、生长抑素受体(SSTRs) 、或间接抑制血管增生以及激素与生长因子释放而抑制肿瘤细胞生长。生长抑素及其衍生物亦可能降低了在肿瘤发生过程中具有重要作用的上皮生长因子( EGF) 以及IGF21的水平。用奥曲肽类似物治疗胰腺癌的临床研究并不多，阳性结果少见。有学者认为疗效与奥曲肽的使用剂量相关。

 

1997年Fazeny B报道一项戈舍瑞林与奥曲肽联合治疗胰腺癌的Ⅱ期临床研究，奥曲肽剂量从50μg，bid,，逐渐增加到500μg, tid, 结果高剂量奥曲肽组有1例PR，70%的患者病情稳定，由此看来胰腺癌的内分泌治疗也是一条可行的途径，有待进一步的研究证实。

 

５.其他

法尼基转移酶抑制剂(FTIs)

基础资料显示FTIs可以抑制体内、外癌细胞的生长;目前有几种FTIs（R-115777、SCH-66366、L-778123、BMS-214662等）正在进行临床研究，前期临床研究已经显示对非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、白血病及胰腺癌有效。最近正在进行一项双盲对照的Ⅲ期临床研究，治疗进展期不能手术的胰腺癌，一组吉西他滨加R-115777-INT-11，另一组吉西他滨加安慰剂，预计入组497人，研究的主要目的是比较两组的疾病进展时间，我们期待研究的最终结果。基质金属蛋白酶抑制剂第一个基质金属蛋白酶抑制剂Marimastat在英国和美国进行了Ⅱ期临床研究，150例患者接受治疗，中位生存期没有明显改善。

 

小结

 

虽然目前对晚期胰腺癌的药物治疗仍存有很多争论，但基本的共识是，与最好的支持治疗相比，患者接受适当的化疗还是获益的，虽然延长总生存期有限，但能减轻患者的相关症状和痛苦，明显改善患者的生活质量和生存状态。到目前为止，吉西他滨单药仍是胰腺癌的标准一线化疗方案，对于晚期难以手术根治的胰腺癌可以考虑吉西他滨联合其他药物化疗。最近许多研究都选择吉西他滨联合卡培他滨作为一线化疗方案。对吉西他滨治疗失败的患者目前还没有标准的二线化疗方案，由于新药的涌现, 特别是许多靶向药物先后用于胰腺癌的治疗,给患者带来新的希望，最新的许多临床研究都显示化疗与靶向药物结合在提高进展期胰腺癌的有效率和生存期方面初显端倪，有可能出现新的突破，部分患者有可能长期存活，值得我们期待。