特罗凯治疗非小细胞肺癌研究进展

 

 

　　据报道，EGFR激活突变是非小细胞肺癌（NSCLC）患者对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（厄罗替尼或吉非替尼）敏感的强有力标志物。而且，日本不吸烟的女性肺腺癌患者EGFR突变率较高。日本学者Goto等应用聚合酶链反应（PCR）产物测序法分析了131名肿瘤患者EGFR基因外显子19、21的突变情况。EGFR突变率为29%，多变量回归分析表明，非吸烟或轻度吸烟者（<10包/年）、肺腺癌是EGFR基因外显子19、21突变预测因子（P=0.044）；相反，性别、血清CEA水平、临床分期与EGFR突变没有相关性。然而，就其敏感性方面，PCR产物测序法检测EGFR基因突变不是最佳的方法。加拿大Santos等通过荧光PCR及荧光原位杂交技术研究非小细胞肺癌患者EGFR基因的分子变化。结果表明：EGFR 基因外显子19点缺失和/或外显子21点突变的发生率为17%（34/204）。EGFR基因扩增为30%（61/204）。厄罗替尼治疗EGFR野生型与突变型患者的总体有效率分别为7%与27%（P=0.03），基因扩增者为21%，较非扩增者（5%）明显增高（P=0.02），值得提出的是，惟有非吸烟患者表现为EGFR基因出现扩增（P=0.04）。多因素回归分析表明，EGFR基因扩增不但是患者预后不良的指标，而且预示着患者可能更能从厄罗替尼的治疗中获益。相反，EGFR突变与否对患者预后没有影响。通过实时定量PCR方法，Ahn研究了北朝鲜的晚期NSCLC患者，表明EGFR突变与基因扩增皆是揭示患者预后的重要指标，而且对厄罗替尼治疗有效。尽管免疫组化显示61%患者有EGFR蛋白的表达，但EGFR蛋白表达与厄罗替尼治疗反应没有相关性。进一步的研究显示，一般状况差的非小细胞肺癌患者，血清基因组DNA中EGFR基因突变率和其肿瘤组织相一致。应用厄罗替尼治疗后，仅瘤组织内EGFR基因突变的患者其反应率（完全缓解及部分缓解之和）为88%，血清与瘤组织内皆突变者为87%。以上结果表明，测定血清基因组EGFR突变较检测原发瘤组织的基因型是一种无创的方法，且可预测患者对厄罗替尼的反应情况，尤其是一般情况较差的病人。

 

　　环氧合酶-2（COX-2）过表达可促进前列腺素-E2（PGE2）介导的上皮到间皮的转化，从而使晚期NSCLC患者对厄罗替尼不敏感。Reckamap等应用酶联免疫吸附（ELISA）检测COX-2基因表达的下游产物—血清可溶性E-cadherin（SEC）、基质金属蛋白酶-2、9（MMP-2、9）及基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP1）的含量。结果表明，厄罗替尼联合Celecoxib治疗NSCLC有效的患者，治疗前及治疗后8周SEC均显著降低（P=0.021）。同样，治疗有效患者基础MMP-9也较低（P=0.006）。因此SEC、MMP-9及其它COX-2基因表达下游产物的含量可用来评价厄罗替尼联合Celecoxib治疗NSCLC患者的反应。故COX-2抑制剂可能增强表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂在治疗NSCLC患者中的效果。

 

　　二、临床应用进展

 

　　厄罗替尼（特罗凯）可有效治疗晚期非小细胞肺癌，包括延长患者生命，改善生活质量，延迟临床症状的进展。一项多中心、单组、Ⅱ期临床试验结果表明，53%患者生活质量得到改善，45%患者症状有所缓解，治疗后，气短由17.6%降至2.2%，咳嗽由24.7%降至8.8%，且症状的改善在短期内即可见效。

 

　　晚期NSCLC、生活状况评分为2分的患者生存率更低。因药物毒副作用的关系，单药或联合用药化疗收效甚微。靶向药物治疗如EGFR酪氨酸激酶抑制剂作为治疗药物因其耐受性较好而可获得一定益处。对先前未行化疗的晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验结果表明：总体疾病控制率43%，其中完全缓解率1%，部分缓解率7%，病情控制率35%。1年生存率为22%，中位生存期5.0个月。如果将EGFR作为入组患者的参考指标之一，则治疗效果将更鼓舞人心。

 

　　与安慰剂组比较，口服厄罗替尼150 mg/天可显著延长晚期NSCLC患者生存期，改善生活质量。应用一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后病情进展的患者，可联合另一种酪氨酸激酶抑制剂。应用厄罗替尼后部分有效/病情稳定的患者应用吉非替尼可取得较好效果，反之，应用厄罗替尼后病情进展的患者不推荐使用吉非替尼。然而，对于吉非替尼无效的、EGFR基因没有突变的晚期NSCLC患者，仍可选用厄罗替尼治疗。

 

　　厄罗替尼（特罗凯）能够显著改善患者生存期，并具有良好的耐受性。TRUST试验东/东南亚洲亚组结果表明，54%的患者至少有一项副反应发生。药疹的出现为剂量依赖性模式，发生率为83%，其中9%为3/4度，从而需要减少药物剂量。严重副反应发生率为3%，最常见的是胃肠道功能紊乱。其它常见为呼吸道反应，如间质性肺纤维化和肺炎，中性粒细胞减少，贫血和乏力，腹泻少见。回顾性分析1255例Ⅲb-Ⅳ期非小细胞肺癌患者口服厄罗替尼150 mg/天，直至病情进展或出现严重副反应。结果表明，出现药疹患者病情控制率为56.6%，显著高于无药疹者35.48%（P<0.0001）。中位病变进展时间3.8月，无药疹者仅2.3月；总体生存率6.5个月，无药疹者仅2.3月。Zhou等报道，对于先前化疗失败的晚期NSCLC患者，厄罗替尼具有良好的耐受性和效果，同时，出现严重药疹、呼吸困难及乏力较轻的患者效果更好。因此，皮肤药疹的出现可能是判断厄罗替尼疗效的一个辅助指标。同时，与厄罗替尼相比，吉非替尼皮肤药疹较轻，可能与厄罗替尼剂量及生物活性有关。进一步的研究表明，NSCLC患者EGFR内含子1含有长CA核酸重复序列者，厄罗替尼治疗的皮肤反应较轻。