胰腺癌外科治疗进展
导读：胰腺癌是恶性程度很高的消化道肿瘤，由于受胰腺解剖学和胰腺癌生物学特征的影响，胰腺癌早期易侵犯周围组织器官和发生远处转移，加上早期无明显和特异性症状及体征
胰腺癌是恶性程度很高的消化道肿瘤，由于受胰腺解剖学和胰腺癌生物学特征的影响，胰腺癌早期易侵犯周围组织器官和发生远处转移，加上早期无明显和特异性症状及体征，故患者确诊时多属晚期，预后极差，其5年生存率始终低于5%。完全手术切除仍是目前治愈胰腺癌的唯一方法，但仅10%~20%的胰腺癌是可切除的。因此，对胰腺癌进行深入研究并提高其诊疗水平，是当前消化外科领域研究的难点与热点。本文尝试从术前可切除性评估、胰腺癌的根治性切除（R0）及可能切除的胰腺癌、术中淋巴结清扫范围、术前减黄及姑息手术等6个方面简述目前的诊疗现状，并希望能对外科诊疗过程中的一些问题提出建议。
胰腺癌术前可切除性评估
因胰腺癌生长速度较快，早期即易向胰周组织及周围脉管系统浸润，故局部浸润和门静脉侵袭不一定是肿瘤进展的标志。
若胰腺癌局部侵犯至胆总管、胃、十二指肠及脾脏，则手术切除仍可行；若门静脉受侵未累及血管内膜，或门静脉-肠系膜上静脉无明显血管狭窄或阻塞且无大动脉受累，则联合门静脉切除并重建血管也是可行的；若术前影像学显示门静脉包绕、狭窄及瘤栓形成，或肿瘤已侵犯至腹腔干、肠系膜上动脉，则提示肿瘤已沿血管远处扩散，此时应放弃手术治疗；若出现多组淋巴结转移或合并肝脏及腹膜种植，常提示预后较差，也无法给予手术治疗。另外，胰腺癌的嗜神经性特点使其易沿神经丛向腹膜后广泛转移，故神经浸润常提示手术预后极差。
B超、CT和磁共振成像（MRI）是目前胰腺癌诊疗常用方法，而增强螺旋CT及3D重建可更精确地对胰腺癌肿瘤分期、周围血管浸润情况及肝脏转移进行评估，特别是对肿瘤与周围组织和血管间关系的判断较为明确（图）。
手术R0切除
切缘 肿瘤外科治疗的基本原则是完全切除肿瘤，故肿瘤切除的目标是肿瘤边缘无大体或显微镜下肿瘤灶（R0切除）。但即使是由经验丰富的临床医生主刀，术前评估为可切除的肿瘤仍可能有约20%为切缘阳性，特别是在腹膜后切缘（紧邻肠系膜上动脉的胰腺钩突区域切缘，阳性则提示肿瘤恶性程度较高，易向血管和淋巴、神经丛转移），更易出现微肿瘤灶，从而成为R1切除。
维斯特高（Westgaard）等认为，胰头部可切除性肿瘤的腹膜后切缘是否有微肿瘤灶，是评判R0/R1切除后患者预后是否良好的独立性指标。因此，术中应对肿瘤切缘，特别是腹膜后切缘进行标记，以便病理科和临床医生进行准确评估。
争议 目前，业界对于R0/R1切除的肿瘤灶界限及是否为追求R0切除造成手术过度仍存在争论。
常（Chang）等认为，若肿瘤灶距切缘＜1.5 mm，则患者中位生存期明显缩短，故R1切除界限应定位为肿瘤距切缘1.5 mm以内，而坎贝尔（Campbell）等认为，将肿瘤灶距切缘＜1 mm定义为R1切除较为合理。
早期文献多支持对胰腺癌应尽可能行R0切除，赫南德（Hernander）等也认为，接受R0切除患者的预后要优于行R1切除者，但对于术中冰冻切片发现切缘阳性后行扩大肿瘤切除以求R0切除（R1→R0）者，预后并未改善。然而，该研究未涉及病理诊断标准及是否对所有切缘阳性部位均进行了彻底清扫，故仍需进一步验证。
预后相关因素 经研究发现，使用R切除等级评判预后并不完善。劳特（Raut）等对非R2切除胰腺癌患者行标准胰十二指肠切除术并行切缘分级，多变量分析显示，患者生存期与肿瘤复发情况的影响因素仅取决于淋巴转移、失血等围手术期并发症，R切除标准并不能准确预测。布图里尼（Butturini）等的荟萃分析显示，R0/R1切除与患者术后生存期无直接关系。
这些结果说明，肿瘤的生物学特性可能比肿瘤切缘对患者的预后更为重要，且胰腺癌很可能是一种全身性疾病，故须制定以手术为主的系统治疗方案（如术前、术后放化疗等），这也为手术治疗“可能切除”的肿瘤提供了依据。
姑息性手术
多数胰腺癌患者因就诊较晚、肿瘤已发生转移而致无法完全切除，故姑息治疗仍是胰腺癌治疗的重要组成部分。合理、有效的姑息治疗可改善患者生存质量、延长其生存时间。
种类 对于梗阻性黄疸或胃输出道梗阻患者，可常规采用胆管空肠Roux-
en-Y吻合术或胃空肠吻合术解除相应梗阻。
随着内镜技术的发展，通过内镜放置胆道内支架、胰管内支架和肠道内支架，以及以腹腔镜胆肠吻合、胃肠吻合等手段解决胰头癌患者的黄疸、十二指肠梗阻等症状，已越来越多被应用。
优劣 目前，对于何种方式解除梗阻的利益-风险比更高仍存在争议。
莫斯（Moss）等的荟萃分析显示，对于胆道梗阻患者，采用内镜支架置入相对并发症发生率较低，但更易引起胆管再次梗阻，金属支架引起梗阻少于塑料支架；手术治疗者短期死亡率高于内镜支架置入者，两者在解除胆道梗阻效果方面无显著差异。利（Ly）等的荟萃分析显示，对于胃输出道梗阻患者，采用内镜支架技术可促使患者早期进食，术后住院时间也较短，内镜支架与手术姑息治疗在术后并发症、生存期方面无显著差异。
因此，我们认为姑息手术治疗并发症较多，早期死亡率较高，但远期疗效好；而姑息性非手术治疗恢复较快，早期并发症及死亡率较低，但常因支撑管堵塞等原因需再次置入支架。
姑息性PD 胰腺癌胰头局部侵犯严重，若因胰管内压力过高或胰管结石导致腰背部疼痛，仅行胆肠内引流无法保证患者术后生活质量。为提高生活质量及减轻肿瘤负荷，可采用姑息性胰十二指肠切除术（PD），问题是该手术能否改善患者预后？
拉武（Lavu）等发现，对于无远处转移、PD切缘阳性的胰腺癌患者，其住院时间略长于仅行旁路姑息手术者，两者术后并发症发生率相似，但姑息切除术后患者生存期显著长于仅行旁路姑息手术者。而施尼温德（Schniewind）等认为，虽姑息性PD与双旁路吻合术后中位生存期无显著性差异，但后者相对并发症较少，患者术后恢复较快。由于上述研究缺乏良好的随机对照检验，因此仍暂不推荐常规使用姑息性PD手术。
关于“可能切除”胰腺癌
指南定义 2010版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南通过影像学检测定义的可能切除胰腺癌标准（图1）包括：① 无远处转移；② 累及或包绕门静脉或肠系膜上静脉但并未包绕临近动脉，或由于瘤栓形成或包绕引起短段静脉闭塞但近侧和远侧静脉通畅，允许行血管切除和重建者；③ 胃十二指肠动脉包绕、临近或包绕肝动脉，但未累及腹腔干者；④ 肠系膜上动脉包绕未超过180°者。
本次修改删除了以前的“结肠及其系膜浸润”，以便仅通过血管受累情况对胰腺癌的可切除性进行量化评估。对于无法重建的门静脉和（或）肠系膜上静脉（PV/SMV）、超过180°的肠系膜上动脉包绕、超过手术切除范围的淋巴结转移，均视为不可切除。
目前认为，“可能切除”很大程度上仍是一种不完全的肿瘤切除方式（R1或R2切除）。
主要问题 对于可能切除的胰头癌，其主要问题是血管受累程度及联合血管切除后能否达到R0切除。富尔曼（Fuhrman）等最早报告PV/SMV浸润并非由胰腺癌的生物侵袭性引起，而是因其特殊部位，即胰头部的肿瘤直接蔓延所致。
对于短段PV/SMV浸润患者，行静脉切除血管重建，虽有可能增加手术并发症，但也明显增加了完全切除肿瘤的可能性，对达到切缘阴性具有重要意义。若胰腺癌已侵及肠系膜上动脉或肝总动脉，常提示肿瘤已向周围广泛浸润，即使行联合动脉切除，腹膜后切缘的阳性率也极高，且并发症发生率也较高，故多数学者不主张行联合动脉切除。
目前而言，联合血管切除仍可能引起术后出血、肿瘤扩散等潜在并发症，因此是否行血管切除仍需在术前严格评估，且应在有较多手术切除经验的胰腺外科中心完成。
新辅助治疗 由于可能切除胰腺癌术后切缘阳性的可能性很高，故术前新辅助治疗显得尤为重要，其可早期治疗微转移灶，相对术后化疗有较好的药物耐受性，并促使肿瘤降期，增加切缘阴性率。
麦克莱恩（McClaine）等回顾性分析了新辅助治疗对可能切除患者的作用，发现当术前给予以吉西他滨为基础的化疗后，术中有67%的患者均达到R0切除，且术后平均生存期高于未行辅助化疗患者。卡茨（Katz）等也认为对可能切除胰腺癌患者进行术前新辅助治疗后，其术后生存期要优于术前非化疗患者。
这些结果均提示，术前新辅助治疗可能提高患者R0切除率，使肿瘤可能切除患者从中获益。
胰腺癌淋巴结清扫范围
术式 1998年5月，贝格尔（Beger）等29位欧洲胰腺外科和胰腺病理专家在意大利召开的胰腺癌规范性手术研讨会上，统一了各种胰头癌根治术的名称与淋巴清扫范围，包括标准胰十二指肠切除术（SPD）、根治性胰十二指肠切除术（RPD）与扩大根治性胰十二指肠切除术（ERPD）3种术式（图2）。
关于扩大淋巴结清扫的争论 由于胰腺癌早期即有淋巴结转移，而传统SPD常忽略了对肝门、腹腔干周围及腹主动脉旁等邻近部位淋巴结与胰周软组织的处理，故降低了手术疗效。
扩大淋巴结清扫术在理论上是合理的，但对于扩大范围与患者预后的相关性，目前仍是争论焦点。
有研究显示，胰十二指肠切除术（PD）后，患者的生存期长短依赖于检测的淋巴结和阴性淋巴结数目。里迪格（Riediger ）认为，胰腺癌切除术后，检测淋巴结比值（肿瘤浸润的淋巴结数目÷检测的总淋巴结数目）≥0.2者，其5年生存率明显降低。汤姆林森（Tomlinson）认为，胰腺癌术后须至少检测15枚淋巴结，才能判断是否无淋巴结转移，且其与患者预后明显相关。
然而，帕夫利克（Pawlik）等却估计，仅约0.3%的患者能从扩大淋巴结清扫术中获益。伊文思（Evans）等进行的研究显示，与标准术式相比，扩大淋巴结清扫术手术时间平均延长25分钟~2小时，两组术后死亡率无显著差异，但扩大术式并未显著延长患者生存期，且术后因腹腔神经丛切除，易引起严重的腹泻和胃排空延迟等并发症。
因此，胰腺癌扩大淋巴结清扫术似可提高早期胰腺癌患者生存率，但对进展期病例做过度淋巴结清扫不一定预后良好。
术前减黄
胰头癌易引起胆总管阻塞并诱发黄疸，黄疸升高易引起感染、凝血障碍及肝、肾功能损害，而肾功能损害是导致梗阻性黄疸患者术后并发症和死亡的主要原因之一。因此，缩短胆道梗阻时间及降低血胆红素含量，对避免术后发生急性肾衰竭极为有益。
对于黄疸时间超过8周、患者并发胆道感染或伴全身严重瘙痒者，可行经皮经肝胆管穿刺置管引流术（PTCD）以缓解相应症状，待术后2~4周肝功能恢复后，再行PD。PTCD适用于胆管近端梗阻，但会引起胆漏、出血、感染等并发症，故黄疸不严重者不宜行此手术。
目前，对于胰头癌等引起的胆管远端梗阻，PTCD已渐为内镜逆行胰胆管造影（ERCP）下支架置入术（图3）取代，文献报告支架置入成功率约为90%~95%，可显著改善患者手术疗效，尤其当血清胆红素水平高于170 μmol/L时。
尽管动物模型证实，术前行胆管引流或放入支架可显著改善动物免疫水平、抑制炎症发展和肾衰竭，并降低动物术后死亡率，但其对于胰腺癌合并黄疸患者的效果目前仍处于争论中。
最新一项前瞻性随机对照研究显示，与单纯手术相比，术前行胆道引流所导致的并发症（如穿孔、出血、胆管炎和胰腺炎）发生率显著较高，而两者在手术并发症、患者住院天数及死亡率方面无显著差异。而里曼（Riemann）等认为，在此项研究中，患者血清胆红素水平为40~250 μmol/L，并未排除小于170 μmol/L者；另外，该试验采用的老式塑料支架易引起支架阻塞，建议改为金属支架后重新进行比较。
因此，虽然最新文献并不支持行常规术前减黄，但证据仍不充足。我们认为，术前选择合理方式减轻黄疸，对减轻围手术期并发症仍有帮助。
结语
经过几十年发展，胰腺癌的外科治疗已有了长足进步，手术死亡率已由上世纪80年代的20%降到目前的1%~4%，但我们应看到在围手术过程中仍存在各种各样的问题，很多外科治疗方法缺乏准确的定义和标准流程，这也与对胰腺癌本身病理学和解剖学特性的认知过程相一致。对于临床医生，这些问题不仅是一种挑战，更是一种机遇，需要我们继续深入研究和探索，通过进一步积累经验来解决。
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