NEJM：急性髓性白血病

导读：T细胞依靠HLA分子呈递的肿瘤特异性抗原来识别恶性细胞，NK细胞则识别由转化，压力，或感染诱导变异了的HLA。

　　杀伤细胞免疫球蛋白受体(KIRs)和1类HLA(KIR L配体)的相互作用

　　异基因造血干细胞移植(HSCT)治疗白血病的效应依赖于T细胞和自杀杀伤细胞(NK)。然而，T细胞依靠HLA分子呈递的肿瘤特异性抗原来识别恶性细胞，NK细胞则识别由转化，压力，或感染诱导变异了的HLA。信号抑制和激活的净平衡由NK特异性靶细胞反应决定。NK细胞免疫球蛋白样受体(KIR)家族的基因型决定着激活或抑制NK细胞受体，因此后者可被用于明确两种KIR基因型 。

　　KIR A单倍型包括仅有的一种可激活KIR基因，KIR2DS4;KIR B单倍型包括一系列B特异性基因：KIR2DS1, 2, 3，和5及KIR2DL2 及2DL5。基于KIR基因型，可以将人群分为A/A基因型或B/x基因型(有1个或2个B单倍型)。一些抑制性NK细胞受体，包括KIRs，识别HLA-1类分子。HLA-1类分子为NK细胞的成熟和激活所必需，NK细胞由此获得全部功能。

　　因为可激活KIRs的配体大部分未知，KIRs在人类疾病中发挥的作用也就不容易被理解。然而，目前已知KIR2DS1可结合于HLA-C2，进而导致NK细胞功能改变。例如，对于来源于HLA-C2纯合型人群或来源于表达HLA-C1基因人群的单倍体KIR2DS1基因型的NK细胞，前者比后者表现出更多的低反应性。对于产生KIR–KIR配体不匹配的异体HLA移植物，活化的供体NK细胞数量不受受体HLA抑制。Ruggeri等人发现复发率下降、生存率提高的急性AML患者人群中，单倍体KIRs 且被抑制的T细胞衰竭移植物不能识别受体。

　　与此相似，来自于KIR B/x 基因型供体的移植物可以导致受体更低的复发率，并可改善无AML生存率。在这一期杂志中，Venstrom等人对HSCT的KIR基因与HLA基因之间的相互作用进行了分析。研究者纳入了1277例接受过无关供体移植物的AML患者，并对供体KIR 和HLA基因表达之间的关系进行了探索。研究者认为，与KIR2DS1基因阴性供体移植的患者相比，供体移植物中KIR2DS1的表达起到了保护受体免于复发的功能。HLA-C1 (C1/Cx)基因为纯合或杂合的供体与HLA-C2为纯合的供体相比，前者得到的保护作用更强，而后者则抵消了NK细胞中KIR2DS1基因的获益。这一结果与研究者根据NK细胞生物学特征的预计相符合，NK细胞成熟活化的过程中，供体仅表达KIR2DS1基因的NK细胞被HLA-C1激活，并能够杀死HLA-C2纯合型的AML靶向细胞(图1A)。与之相反，暴露于HLA-C2/C2环境中的 KIR2DS1阳性表达的NK细胞则只具有低反应性或耐受。

　　一个尚无确切答案的重要问题是，NK细胞是在什么时候，什么地点暴露于1类HLA并完成功能化。在小鼠中的研究显示，这一过程可能是动态的，NK细胞在移植后逐渐适应了宿主HLA环境。其他研究显示，供体HLA决定了NK细胞的功能化。当供体和宿主实现了HLA-C的匹配，问题便得到了解决。然而，Venstrom等人却提出了疑问，HLA-C的不匹配可能为HLA C2/C2基因型受体提供了机会，从而实现了KIR2DS1基因型NK细胞在宿主内功能化。然而，若被宿主内环境所驯化，则这些细胞只能显示出低反应性。

　　如此，便得出一个有趣的结论，刻意利用不匹配的HLA以获得异基因型NK细胞即可改善HSCT转归。然而，本文分析中KIR2DS1基因型供体获益的适用范围，不能简化为仅KIR–HLA相互作用，也不能扩展为供体KIR B/x基因型单倍体型。当然，如果能够慎重设计临床研究方案，那么这些问题也可迎刃而解。移植后KIR基因与单倍型对NK细胞功能化的效应是什么，NK细胞是被是在供体中还是在受体中被驯化?NEJM相关文献中还有进一步的描述。