分子学治疗或开创脑胶质瘤患者个体化治疗的新时代

导读：分子分析改善了我们对疾病发病机制的理解，为治疗方案的选择开辟了新的道路。

　　重大进展

　　■在所有胶质瘤患者中，分子生物学标记分析应成为标准诊断流程的一部分，与预后和预测因素相关的标记对日常临床决策中有直接提示意义

　　■ 在染色体1p/19q3存在共缺失的间变性少突胶质细胞瘤患者中，对其长达11年的随访结果证实辅助化疗能延长其生存期

　　■ 对髓母细胞瘤患者的系统分析得出与临床相关的分子学分类和预后信息，使得可以根据患者所存在的风险调整其治疗策略，以及进行新型的靶向治疗

　　在针对原发脑肿瘤的研究和治疗选择上我们面临着独特的挑战，比如如何获取肿瘤组织，又如目前仅存在少量的异质性程度最高的肿瘤可供研究。除了存在上述困难之外，着眼于肿瘤生物学的相关重要研究提示在治疗恶性胶质瘤的过程中，分子生物学标记有着明确且重要的价值。在胶质母细胞瘤患者和间变性少突胶质细胞瘤患者中，可以根据1p/19q共同缺失和甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)基因启动子的甲基化的状态来制定最优化的治疗方案。

　　在2012年发表了2个随机研究，在该研究中受试者为老年恶性胶质瘤患者(年龄在60岁至70岁之间)，研究者评估了以替莫唑胺为基础的化疗和放疗对上述患者的治疗效果。在上述两个研究中，研究者都收集了肿瘤组织，并评估了肿瘤组织MGMT的甲基化状态。MGMT是一种DNA修复酶，会削弱诸如替莫唑胺在内的烷化剂的细胞毒作用。总体而言，在上述两个研究中，受试者的中位生存期不尽如人意，仅为6-10个月，并且研究者观察到对上述患者而言化疗的效果并不优于放疗。然而，两个研究都证实了具有表观沉默的MGMT基因的患者对替莫唑胺的反应较好，而对于MGMT启动子未发生甲基化的患者而言，如果一开始就接受放疗，那么他们的生存期更长。这些结果证实了早期研究的结果，即在胶质母细胞瘤患者中，MGMT甲基化能作为患者对替莫唑胺治疗反应的极具价值的预测指标。

　　少突胶质细胞瘤有其独特的特征，即其自然史较长、对化疗或放疗反应较好。然而，至今为止，辅助化疗并不能改善间变性少突胶质细胞瘤患者的生存期。同样在2012年发表了2个长期随访的研究的结果，这两个研究都开始于18年前，探究了在放疗前后添加辅助PCV化疗(甲基苄肼、环己亚硝脲和长春新碱)对患者预后的影响，其结果显示经由上述治疗能改善患者的总体生存期。对肿瘤的分子学分析证实只有染色体1p和19q存在共同缺失的患者(由t(1;19)(q10;p10)介导的易位)才能从早期化疗中获益。

　　对于低级别(II级)的胶质瘤的治疗方案仍然存在争议。研究发现，在最初确诊时就给予放疗与在肿瘤出现进展时再进行放疗，对患者的总体生存期的增加无明显影响，并且研究也未发现化疗在上述治疗中所起的作用。在2012年，RTOG9802随机组间研究评价了在低级别(II级)胶质瘤高危患者中放疗联合/不联合辅助PCV化疗的治疗效果。在1998年至2002年期间，有251名患者被随机分为2组，一组仅接受放疗，另一组在放疗后继之以放化疗，观察上述两种方案对患者的疗效。研究者发现，无进展生存期在辅助放化疗组有所改善，但是研究结果并未达到研究者事先设定的主要终点，即没有证实在患者中存在整体生存期的改善。然而，当研究者定义了一类预后最差的患者——占所有患者的16%，定义为在2年内死亡的患者，因此其很有可能为存在未经识别的级别较高的肿瘤的患者，并将其从研究的分析中剔除之后，研究者观察到生存期在2年以上的患者可从辅助化疗中获益。但是目前还无法获得肿瘤的分子学数据，预计在2013年可以得到EORTC组间研究(EORTC 22033-26033/NCIC CE.5)的研究结果，在该研究中，比较了强化替莫唑胺化疗(28天的疗程内进行21天治疗)和放疗对患者的疗效。研究者在治疗开始之前就前瞻性的分析了肿瘤组织的生物学标记，并且根据患者是否存在1p缺失(抑制的预后预测因子)对其进行分层。

　　事实上，所有恶性胶质瘤患者一般都会出现肿瘤复发。对VEGG的抑制会导致令人震惊的放射反应，表现为对比增强以前所未有的速度降低，以及肿瘤周围组织水肿的快速消退。然而，这种血脑屏障的暂时重建是否会转化为患者生存期的延长和临床预后的改善，目前对此还存在着诸多争议。最终研究者在一个以新诊断为胶质母细胞瘤患者群中进行了III期随机对照研究，以确定抗VEGF抗体贝伐单抗对上述患者的治疗效果。AvaGlio研究的最初结果已经由摘要的形式发表。与我们所预期的一致，患者的无进展生存期得到了改善，然而，中期分析显示无进展生存期的延长并没有转化成患者总体生存期的延长。此外，贝伐单抗的真正治疗价值还属未知，虽然有证据显示在复发的胶质瘤患者能从贝伐单抗治疗中获益，但是无法证实在疾病早期应用贝伐单抗是否存在有益作用。不幸的是，目前还未证实可代表最佳应用贝伐单抗的生物标记。因此我们期望长期随访数据，以及一个和RTOG研究相似的研究的结果(在2013 ASCO上可能发表的结果)给我们带来问题的答案。

　　一个全新的肿瘤治疗方案是采用交变电场(所谓的肿瘤治疗区域)，研究者在新诊断和复发的胶质母细胞瘤患者中进行了研究。研究模型提示交变电场通过干扰有丝分裂纺锤体形成来干预细胞分裂，从而通过细胞内大分子和细胞器的介电电泳运动来造成细胞死亡。针对接受过过度预治疗的复发性胶质母细胞瘤患者，一项随机对照III期临床研究正在研究中。在该研究中，患者被随机分为2组，一组接受医生所认为的最佳的化疗(对照组)，另一组接受TTF(不接受任何化疗)。研究者观察到接受TTF治疗的患者的对治疗的反应率略有增高，TTF组和对照组分别为14%和10%，不具有显著统计学意义，研究者也观察到在TTF组的患者中所发生的严重不良反应事件较少，从而证实了TTF的可行性。然而，两组的总体生存期并不存在显著统计学差异，分别为6.6月和6.0月。基于在上述研究中所观察到的客观反应率的增高，以及在基础模型中观察到的和化疗的协同模式，目前一个针对新诊断为胶质母细胞瘤的III期临床研究——NovoTTF研究(NovoCure Ltd, Haifa, Israel)正在进行之中，该研究主要是观察在TTF的基础上，增加辅助化疗或维持替莫唑胺化疗的治疗效果。

　　既往研究者已经证实在胶质瘤发生的早期就存在异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变。这些突变的存在是低级别胶质瘤、继发性或转移性高级别的胶质瘤和胶质母细胞瘤的典型的特征，与患者的预后相关。目前正在进行中的研究则靶向针对IDH进行治疗。IDH突变会导致肿瘤代谢物2-羟戊二酸的积聚，从而造成新变体反应。这种代谢产物在肿瘤组织中的积聚会诱导CpG岛状甲基化亚型的出现。最近的进展显示磁共振波谱学(MRS)是一种监测2HG存在的无创性方法。MRS可提供相关的分子学特征和对胶质瘤进行定量分析，同时也是一种能在疾病早期就评价患者对治疗反应的方法，因为既往根据典型的形态学反应来进行评价需要数月的时间，而MRI评价法在那些生长较缓慢的肿瘤中则显得模棱两可。与其他常规影像学技术相比，MRS能在早期阶段就对肿瘤生长速度和恶变转化情况进行评价。最近，肿瘤分子学特征的重要性也在成髓细胞瘤中显现出来。系统的分子分析能帮助确定至少4个不同特征的分子亚组(对应着不同的临床特征和临床预后)。全基因组测序和分析畸变的拷贝数分析可帮助进一步改善对疾病的亚组分组及确定新的相关基因或表观遗传学变化。在《自然》杂志8月的期刊上同期发表了上述研究的新发现。

　　重要的是，这些对疾病发病机制的洞察开拓了治疗方案的新领域。在髓母细胞瘤患者中约有30%的患者存在sonic hedgehog(SHH)信号旁路的激活，所以目前在临床研究中研究者正在评估SHH的辅助激活因子smoothened的小分子抑制剂对疾病的治疗效果。Vismodegib目前正用于髓母细胞瘤患者的治疗。在髓母细胞瘤患者中约有10%的患者存在Wnt信号旁路的激活，该旁路的激活提示患者可能具有较好的预后。这使得在保证治疗效果的同时可降低治疗的强度。虽然髓母细胞瘤在临床上较罕见，但是多年来研究者一直在收集新鲜的肿瘤组织，并且国际间的合作也为我们提供了前所未有的视角来认识上述疾病，以帮助增加对临床治疗方案的理解。

　　过去的一年见证了肿瘤分子学特征的发展。越来越多的标记物被用来特异性的预测患者的预后，显示出上述标记物在临床决策制定中的巨大价值。此外，分子分析改善了我们对疾病发病机制的理解，为治疗方案的选择开辟了新的道路。虽然治疗进展比较缓慢，但是有证据提示某些患者可能得益于强化治疗、抗血管生成药物的治疗和新型治疗方案。对肿瘤特征的认识的增加可帮助我们确定最有可能得益于某种治疗的患者人群，个体化治疗方案制定的时代已经到来。