靶向治疗：抗肿瘤的未来趋势

导读：靶向治疗：抗肿瘤的未来趋势，对不同类型的肿瘤及其不同的研究深度，可发展出不同的靶向治疗模式。

近年来，靶向抗肿瘤治疗模式逐渐成为临床“新宠”，在提高疗效的同时，可以大幅度减低患者发生副作用的风险。最近5年来在抗肿瘤领域中居于全球领先地位的瑞士罗氏公司在抗肿瘤产品，尤其是靶向抗肿瘤药物创新研发方面业绩突出。就当前靶向抗肿瘤治疗的最新发展态势，该公司肿瘤部总监stefanmanth博士日前回答了记者的提问。


　　记者：肿瘤治疗评估指标有哪些？有何新进展？


　　stefanmanth博士：肿瘤治疗的评估指标有客观、主观指标两大类。客观指标中包括肿瘤患者的生存时间、肿瘤大小的变化、肿瘤标记物的检测等；主观指标主要为患者的生活质量。目前患者生存时间、生活质量的指标已越来越为全球医学专家重视。


　　记者：相对于传统的肿瘤治疗模式，目前肿瘤治疗有何新进展？


　　stefanmanth博士：传统的肿瘤治疗模式（手术、放疗、化疗）依然是目前肿瘤治疗的主要手段。然而进入20世纪后半叶，生物学发生了革命性的进展。分子生物学的出现如同20世纪前半叶的物理学方面的发展导致影像学、同位素、核能和激光的应用一样，必然导致临床医学包括肿瘤学的重大变革。靶向治疗正是这一变革的产物，具有较低的不良反应和良好疗效，能明显提高患者的生活质量，也代表着肿瘤治疗的未来趋势。作为抗肿瘤领域的世界领先者，罗氏公司现拥有5个能延长患者生存期的靶向治疗药物，其中3个产品已经在中国上市。


　　记者：靶向治疗是专门针对肿瘤细胞的，是否所有的靶向治疗对所有肿瘤细胞都有效？请举例说明。


　　stefanmanth博士：靶向治疗是指，抗肿瘤药物靶向性地与肿瘤的不同特异性位点（靶标）发生作用从而杀死肿瘤细胞，而对正常组织影响较小，是目前最理想的治疗模式。但不同阶段、不同种类肿瘤的靶向治疗是不同的。


　　大家知道，肿瘤生长需要血液、氧气和其他生长必需的营养供应。今年2月，美国食品药品管理局（fda）批准了第一个抗血管生长药物avastin(beva鄄cizumab,rhumab-vegf)用于结直肠癌的一线治疗。该药通过靶向作用于血管生长的关键介质——血管内皮生长因子（vegf）治疗转移性结直肠癌。


　　在这里，我把肿瘤比做一座前方“军营”，当这座“军营”感到上述营养供应不足时，就会发出需求信号，而携带并传达这一信号的“信使”就是vegf。vegf将这一信号传达给能提供给养的“后方”，给养输送的成败将直接关系到“军营”的生存能力和战斗力，即肿瘤的生存时间和生长能力。avastin就是被设计为专门“捕获”vegf并使其无法工作的药物，使得“后方”无法得到需要刺激血管生长的需求信号，从而阻断其对“军营”（肿瘤细胞）的物资供应，“饿死”肿瘤细胞。这种专门“捕获”就是发挥靶向攻击的作用。


　　值得注意的是，阻断肿瘤细胞与“后方”之间联系的方式绝不仅仅局限于“捕获”vegf信使这一途径。血管生长抑制剂的研发过程前后历经30年，很多研究机构针对这三个环节中的各种不同靶点开展了诸多靶向治疗研究，如使“后方”丧失供应能力，或使肿瘤细胞不发出需求信号等，并陆续取得了很多进展。当然，这种抑制血管生长的抗肿瘤机制可能也适应其他多种恶性肿瘤，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌和肾细胞癌等，相关的大型临床研究正在进行之中。


　　记者：请介绍一下靶向治疗的发展基础。


　　stefanmanth博士：靶向治疗是建立在肿瘤分子生物学的研究发展基础之上的。随着对肿瘤的发生、发展的研究深入，肿瘤的诊断不再停留在简单的器官部位阶段，而是逐渐向细胞学、分子生物学标记乃至基因组学分类诊断方向纵深发展。


　　举例说，最初的诊断是乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等，之后逐步深入到癌细胞组织类型的诊断，如肺癌中的腺癌、鳞癌等，随后发展到分子生物学指标方面的诊断，如b细胞型非霍奇金淋巴瘤等具有特定免疫标志物的肿瘤，以及从基因表达的差异来进行肿瘤分类诊断，如癌基因her2阳性（过度表达）乳腺癌等。针对各阶段分类性诊断指标可以研发不同的靶向治疗药物，从而避免药物对靶标以外的正常细胞产生损伤，大大降低了以往治疗模式常出现的正常细胞、组织损伤的副作用。同时，这也将促进肿瘤疾病分类学方面的发展。另外，血管生成在肿瘤形成、发展中的关键地位导致一种全新的肿瘤治疗模型的建立，并由此研发各种肿瘤血管生成抑制剂。这种针对肿瘤血管生成各个环节来开发的靶向治疗研究正成为当前抗肿瘤领域最热门的研究之一。


　　记者：当前的抗肿瘤靶向治疗呈现哪些特点？


　　stefanmanth博士：如刚才提到的，靶向治疗是随着肿瘤特异性位点的发现和鉴别研究而发展的。因此，对不同类型的肿瘤及其不同的研究深度，可发展出不同的靶向治疗模式。


　　例如，最先用于靶向治疗的药物希罗达（卡培他滨）是被fda批准用于治疗乳腺癌和结直肠癌的口服化疗药物。这种有“聪明药片”之称的药物只在肿瘤细胞内通过其特有的胸苷嘧啶磷酸化酶（tp酶）活化，转变成细胞毒药物5fu，从而起到杀死肿瘤的作用。而利妥昔单抗是通过肿瘤细胞的免疫学特征来鉴别靶标，从而最大程度地靶向性消灭b细胞型非霍奇金淋巴瘤。曲妥珠单抗则是针对过度表达癌基因her2的细胞进行靶向治疗。对于这种以基因表达差异为治疗靶标的药物应用来说，先寻找治疗的靶标即筛选、诊断出her2过度表达的病人是关键。因此，肿瘤诊断学发展与肿瘤的靶向治疗是密切关联的。


　　今年11月，fda批准tarceva（er鄄lotinib）用于治疗非小细胞型肺癌。要知道，非小细胞型肺癌是肺癌中最常见的类型（约占80%），死亡率非常高，现有治疗手段不多。tarceva是可以延长肿瘤患者生存的第一种表皮生长因子受体（egfr）靶向性抗肿瘤药物，其作用靶点是人类表皮生长因子受体1（her1）。her1是egfr信号通路的主要组成部分，是肿瘤细胞生长繁殖的重要调控因素，而抑制her1活性可达到抑制肿瘤细胞生长的目的。



　　在采访即将结束时，manth博士表示，将来的肿瘤治疗模式将是以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗。“以最新治疗模式和创新药品直击肿瘤，延长患者的生命，改善其生活质量是我们共同的使命和愿望”。manth博士的这番话，也表达了我国乃至全球众多肿瘤患者及其家人的共同愿望。stefanmanth博士用手势形象地描述靶向治疗的特点。