抗肿瘤新药多吉美不良反应与注意事项

导读：目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如TACE比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优势，既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。

抗肿瘤新药多吉美不良反应与注意事项


　本品必须在有使用经验的医生指导下服用。
　　目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如TACE比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优势，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益（见【临床试验】项）。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜治疗手段。
　　妊娠：育龄妇女在治疗期间应注意避孕。应告知育龄妇女患者，药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形（致畸性），发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。孕期应避免应用索拉非尼。只有在治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才能应用于妊娠妇女。
　　在动物实验中已经发现索拉非尼有致畸性和胚胎-胎儿毒性（包括流产危险增加、发育障碍），并且这些危害作用在明显低于临床剂量时即出现。基于索拉非尼对多种激酶抑制的机理和动物实验结果，从而推测孕妇服用索拉非尼会危害胎儿。
　　哺乳期妇女在索拉非尼的治疗期间应停止哺乳。
　　皮肤毒性：手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI CTCAE 1到2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用索拉非尼。
　　高血压：服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应定期监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。
　　出血：服用索拉非尼治疗后可能增加出血机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。
　　华法林：部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或INR升高。对合用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间的改变、INR值并注意临床出血迹象。
　　伤口愈合并发症：服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行正式的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限，因此决定患者再次服用前应先从临床考虑，确保伤口愈合。
　　心肌缺血和/或心肌梗死：在试验11213中，治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率（2.9%）高于安慰剂组（0.4%）。在试验100554中，治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率为2.7%，在安慰剂组的发生率为1.7%。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组这两项试验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应该考虑暂时或永久停用索拉非尼的治疗。
　　胃肠道穿孔：胃肠道穿孔较为少见。在服用索拉非尼的患者中报告出现胃肠道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃肠道穿孔和腹腔内肿瘤无关。应停止本品治疗（见【不良反应】）。
　　肝损害：没有重度肝损害患者（Child-Pugh C级）服用索拉非尼的研究资料。由于索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。
　　药物-药物相互作用：
　　UGT1A1 途径：建议索拉非尼和通过UGT1A1途径代谢/清除的药物（如伊立替康）联合应用时，需谨慎（见【药物相互作用】）。
　　多烯紫杉醇：既往研究结果显示，多烯紫杉醇（75mg/m2或100mg/m2）与索拉非尼（0.2g或0.4g每日两次给药）联合应用时（索拉非尼在多烯紫杉醇用药时停用三天），可导致多烯紫杉醇的AUC增加36%-80%。建议本品与多烯紫杉醇联合应用时，需谨慎（见【药物相互作用】）。
　　对驾驶和机器操作的影响：目前尚无索拉非尼对驾驶和机器操作的影响的研究。没有证据显示索拉非尼会影响驾驶和机器操作能力。
　　【孕妇及哺乳期妇女用药】
　　妊娠
　　尚无妊娠期妇女服用索拉非尼的足够临床资料。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代谢产物可通过大鼠的胎盘屏障，推测索拉非尼可抑制胎儿的血管生成。
　　育龄妇女在治疗期间应注意避孕。如在孕期应用索拉非尼，应告知患者药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形（致畸性），发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。
　　孕期避免应用索拉非尼。只有在治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才应用于妊娠妇女（见【注意事项】）。
　　育龄妇女
　　动物实验表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治疗期间和治疗结束至少2周内应采用足够的避孕措施。
　　哺乳
　　目前尚未知索拉非尼是否可进入人类乳汁。动物实验表明索拉非尼和/或其代谢产物可进入到乳汁中。由于很多药物从乳汁中分泌，并且索拉非尼对婴儿的作用尚未研究，因此妇女在该药治疗期间应停止哺乳。
　　生殖能力
　　动物实验结果表明索拉非尼可损害男性和女性的生殖能力。
　　【儿童用药】
　　尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性和有效性资料。
　　【老年用药】
　　不需根据患者的年龄（65岁以上）调整剂量。
　　【药物相互作用】
　　CYP3A4诱导剂：利福平与索拉非尼持续联合应用可导致索拉非尼的AUC平均减少37%。其他CYP3A4诱导剂如贯叶连翘（或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草）、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松等可能加快索拉非尼的代谢，因而降低索拉非尼的药物浓度。
　　CYP3A4抑制剂：酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次连续7天，同时口服索拉非尼单剂量每日50mg，索拉非尼的平均AUC并未改变。所以CYP3A4抑制剂影响索拉非尼代谢的可能性很小。
　　CYP2C9底物：华法林是CYP2C9的底物，通过比较服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林的影响。与安慰剂组相比索拉非尼合用华法林的患者的平均PT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值。
　　CYP 同工酶选择性底物：咪达唑仑、右美沙芬和奥美拉唑分别为细胞色素CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19的底物。索拉非尼与上述三种药物联合应用不会改变它们的暴露量。这表明对于这些细胞色素P450的同工酶，索拉非尼既不是抑制剂也不是诱导剂。
　　和其他抗肿瘤药物的相互作用：临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联合应用，包括吉西他滨，奥沙利铂，阿霉素和伊立替康。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。
　　紫杉醇（225mg/m2）及卡铂（AUC=6）伴随本品（每日两次，每次0.1g，0.2g或0.4g）使用时（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天），不会对紫杉醇的药代动力学造成显著影响。
　　索拉非尼和阿霉素联合应用时可引起患者体内阿霉素的AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时，由于伊立替康活性代谢产物SN-38通过UGT1A1酶途径进一步代谢，两者合用导致SN-38的AUC升高67%-120%，同时伊立替康的AUC值升高26%-42%。与此相关的临床意义尚未知。
　　多烯紫杉醇（75mg/m2或100mg/m2，每21天一次）与索拉非尼（在21天的治疗周期中，从第2天到第19天，0.2g或0.4g每日两次给药）联合应用时（索拉非尼在多烯紫杉醇用药时停用三天），可导致多烯紫杉醇的AUC增加36%-80%，Cmax提高16%-32%。建议本品与多烯紫杉醇联合应用时，需谨慎。
　　【药物过量】
　　尚无索拉非尼服用过量的特殊治疗措施。
　　索拉非尼的最高剂量为每次0.8g，每日两次，在此剂量下所观察到的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。
　　如怀疑服用过量，则应停药并对患者进行相应的支持治疗。