胰腺癌的治疗
导读：尽管手术仍然是首要的治疗方法，但由于胰腺癌常常发现较晚，而丧失根治的机会，因此需要对胰腺癌进行综合治疗
胰腺癌由于恶性程度高，手术切除率低，预后不良。尽管手术仍然是首要的治疗方法，但由于胰腺癌常常发现较晚，而丧失根治的机会，因此需要对胰腺癌进行综合治疗。迄今同大多数肿瘤一样，还没有一种高效和可完全应用的综合治疗方案。现在的综合治疗仍然是以外科治疗为主，放疗、化疗为辅，并在探讨结合免疫和分子等生物治疗的新方法。
(1)放射治疗：胰腺癌是对放疗敏感性较低的肿瘤。由于胰腺位置深在，周围的胃肠、肝肾、脊髓等对放射线耐受性较低，不利于胰腺癌的放射治疗。但近年来，随着术中放疗及在CT精确定位下制订治疗计划和多野体外放疗的开展，放射治疗已成为胰腺癌治疗中的主要手段之一。术后和不能手术切除的晚期胰腺癌，单纯放疗对患者的生存期无显著影响。联合放、化疗则可有效地缓解症状，减轻疼痛，改善生存质量，并使生存期延长。术中放疗能够在直视情况下确定靶区，使照射部位更加精确，从而最大限度地保护周围正常组织，但需要特殊的设备，并且只能作单次照射。近年来，有主张在术前进行放、化疗，以控制肿瘤的转移。
①术中放疗：术中放疗用10～20 MeV高能电子线，在充分显露肿瘤组织，移开周围胃肠等正常组织，将限光筒准确地对准瘤床，术中一次大剂量15～25Gy，照射时间4～6min。术中放疗应包括腹主动脉、腹腔动脉旁及肠系膜上动脉在内的区域。根据国内外报道，术中放疗止痛效果为60%～98%，中位生存期为3～11个月。
②术后外部放疗：手术后2周开始外部放疗，10 MeV X线，腹前加腹两侧野等多中心照射，每次180～200cGy，每周3次，剂量4～6周40～60 Gy，可连续治疗，也可分段治疗。术中加术后放疗，可以减轻病人疼痛，使瘤体缩小。病人中位生存期为4～16个月。
③精确放疗：近年来，随着计算机技术和CT等影像技术的飞速发展，对肿瘤可进行精确的三维定位，由计算机控制的放射可准确照射到靶组织而对周围组织无明显损害。这一最先开始应用于脑外科的立体定向放射技术(SRS)，也应用到了胰腺组织。在SRS技术中，首先发展出了三维适行放疗(3D-CRT)，3D-CRT能够使高剂量区的剂量分布在三维方向上并与靶区的实际形状相一致。最新发展起来的是调强放疗(IPMT)。IPMT是通过改变靶区内的放射强度，使靶区内任何一点都能达到理想的剂量，实际上它是不均匀照射。步骤是：病人选择→病人固定→CT/MRI扫描→靶区和敏感组织确定→逆向计算系统→资料库→治疗计划验证→照射剂量验证→治疗实施→总结随访。由于胰腺位于腹膜后，位置相对固定，所以适用于这种精确放疗。因为IPMT只对要照射的肿瘤组织起作用，而照射不到周围的胃肠等组织，所以极大地改善了原来放疗所造成的胃肠道炎症，其放疗后的不良反应也较传统放疗要小得多，而且还随时根据CT情况调整治疗计划。由于这仅是20世纪90年代末期开展的技术，所以还未见完整的有关病人生存率等临床分析报告，但目前应用已取得良好开端，并将是今后放疗的发展方向。其缺点是费用较一般放疗昂贵，设备要求高。但随着技术的进一步发展，会越来越普及。为取得这一治疗的良好效果，需有一定的前提支持。特别是有黄疸的病人，应先行内科或外科减黄治疗，并予以适当营养支持后，再进行此项疗法。
单纯的放疗依然还不能取得较好的结果，最好还需结合放射治疗后的化疗。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)近来公布了一项随机调查显示，在一组经切除手术后总照射剂量为4000cGy下，给予氟尿嘧啶500mg/m2，3次/d，在放疗结束后再用2年，治疗组2年生存率是43%，对照组是18%。说明了放疗结合化疗有明显的疗效。
(2)化疗：对不能手术切除的胰腺癌，或者为预防术后复发，均可进行化学治疗。对胰腺癌的化学治疗是期望着能降低术后癌复发与转移的发生率。
①单药化疗常用的有：
A.氟尿嘧啶(5-FU)：10～12mg/kg，静脉滴注，1次/d，连用3～5天后改为5～10mg/kg，总剂量8～12g为1个疗程。因氟尿嘧啶(5-FU)的半衰期(T1/2)短，认为使用较低剂量，并延长滴注时间可提高疗效，减少毒副反应。
B.丝裂霉素(MMC)：4～6mg/次，静脉注射，1次/周。疗效与氟尿嘧啶(5-FU)相近。骨髓抑制是其主要副作用。
C. 链佐星(链脲霉素)：为亚硝脲类。每天15mg/kg，静脉注射，连续5天，每2～4周为1个疗程。有效率为11%。
D.多柔比星(阿霉素)和表柔比星(表阿霉素)：30～50mg/m2，静脉注射，3～4周重复1次。主要副反应为心肌毒性和骨髓抑制，严重者可发生心力衰竭。表柔比星(表阿霉素)对心肌的毒性较轻。
E.紫杉醇(paclitacel)：是一种新型的抗微管剂，作用于M期和G2期细胞。最近有试用于治疗胰腺癌。175mg/m2，3h内静脉滴注完毕，每3周重复，共5个周期。为预防过敏反应，需在用药前12h和6h口服地塞米松10～20mg，以及30min前静脉滴注苯海拉明50mg。泰素蒂(taxotere)为人工半合成品，效用较紫杉醇约高2倍。
F.吉西他滨(gemcitabine)：为双氟脱氧胞苷，在细胞内活化后，通过抑制核苷酸还原酶和掺入DNA链中阻止其继续延长引起细胞凋亡。主要作用于S期细胞。剂量为1000mg/m2(体表面积)，于30min内静脉滴注，1次/周，连续3周。每4周重复。初步结果显示可使症状改善，生存期延长，值得进一步研究。
②联合化疗：胰腺癌对化疗不敏感，单药治疗效果不佳。联合化疗可减少肿瘤的耐药性，提高疗效。但对延长生存期仍不理想。
A.FAM方案：氟尿嘧啶(5-Fu) 600mg/m2，第2，5，6周各1次静脉注射;丝裂霉素(MMC)10mg/m2，第1周静脉注射;多柔比星(ADM)20mg/m2，第1，5周静脉注射各1次。
B.SMF方案：STZ 1.0mg/m2,第1，8，29，36天各1次，静脉注射;丝裂霉素(MMC)第1天静脉注射;氟尿嘧啶(5-Fu)600mg/m2，第1，8，29，36天静脉滴注。8周后重复。
C.FAD方案：表柔比星(EADM) 40mg/m2，第1天静脉滴注;顺铂(cisplatin，DDP)20 mg/m2，第1～5天静脉滴注;氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m2，第1～5天静脉滴注。
③介入化疗：动脉插管灌注化疗可大大提高肿瘤组织中的药物浓度，减轻全身用药的毒副反应。并可将导管长期留置于体内，与植入皮下的灌注泵连接，通过灌注泵反复给药，提高疗效。
(3)生物治疗：生物治疗包括了免疫与分子治疗。随着免疫与分子生物学研究的飞速发展，这将是最具有挑战性的研究，因为像胰腺癌这样的难治肿瘤，必须发展一些全新的方法来治疗。
①基因治疗：基因治疗方兴未艾，但多数仍然停留在临床前期，少有进入临床Ⅰ期或Ⅱ期试验。随着分子生物技术和基因工程等相关学科的飞速发展，基因治疗已成为肿瘤治疗中的一个重要研究领域。关于胰腺癌的基因治疗，目前尚处于实验阶段。基因治疗的靶目标有多种，较新的一种方法是靶向细胞循环的过程，如应用P21WAF-1基因及腺病毒载体。P21WAF-1蛋白是一种重要的细胞循环抑制因子，体外实验显示，用腺病毒载体构建的P21WAF-1基因(rAD-P21)感染培养细胞，可使细胞增殖停留在G0/G1期，具有明显的生长抑制作用，这种作用还有剂量依赖作用。然而，这种病毒载体存在着进入细胞的转导率低和严重的宿主反应。限制性复制病毒，如G207可转变这种腺病毒或反转录病毒载体，使之成为只在特定细胞类型如癌细胞中复制。G207是疱疹病毒的突变型，这种特异的突变确保病毒在靶细胞中复制，从而发挥出特异基因治疗的作用。一方面，应用该载体携带像P21这种细胞增殖抑制作用;另一方面可携带像Hs-tK这样的自杀基因。
另外一种基于胰腺癌表达基因的治疗方式就是利用RAS癌基因的特点。过去10年里，对RAS基因及其编码的蛋白有较充分的研究。RAS蛋白是GDP膜结合蛋白，它起到一个有丝分裂信号转导的分子开关的作用，RAS基因的突变可持续激活这一作用，而这种突变发生在大约90%的胰腺癌中，造成细胞的持续增殖。RAS蛋白需要一种在翻译后的一个15碳的法呢基(farnesyl)基团，以使它能与细胞膜结合，如果该基团被阻断，将使突变的RAS蛋白不能结合在细胞膜上并保持失活。法呢基转移酶抑制因子，可使法呢基这一有机基团失活，从而达到让RAS蛋白失活，各种法呢基转移酶抑制因子已经被人工合成，并在体内体外均有活性，已经被制成药物于1998年进入临床，可持续口服且有较小的毒性，胰腺癌是这种药物的首选目标，因为胰腺癌有很高的RAS基因的表达和突变。
主要包括下列几个方面：
A.野生型抑癌基因p53，p16，视网膜母细胞瘤(retinoblastona，Rb)基因等的转移：通过将上述抑癌基因转导入胰腺癌细胞内，诱导细胞凋亡，抑制癌细胞生长。
B.引入自杀基因：利用病毒或细菌所具有的某些药物代谢基因导入胰腺癌细胞，从而将一些化合物转化为具有细胞毒作用的代谢产物，以杀伤肿瘤细胞。如单纯疱疹病毒(HSV)TK基因编码的腺苷激酶能将腺苷类似物丙氧鸟苷(ganciclovir，GCV)磷酸化后存在细胞内进一步代谢为三磷酸化合物，通过抑制氟胞嘧啶聚合酶或竞争性掺入DNA，使DNA生成终止;大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶(Ec-CD)基因，可将5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶，抑制KNA与DNA的合成。大肠杆菌硝基还原酶(Ec-witroreductase)基因可将硝基苯氮丙类化合物(CB1954)还原成具有细胞毒作用的G-羟氨延生物。
C.反义核酸技术：针对肿瘤细胞表达的癌基因序列，人工合成与之互补的DNA或RNA片段，转移入细胞内降低或休止其表达。反ak-ras可抑制胰腺癌细胞的增殖。
D.免疫基因转导：将阿白地介素(白细胞介素-2)、白细胞介素-12(IL-2、IL-12)、肿瘤增殖因子(TNF)等细胞因子基因转移，修饰肿瘤细胞，增强机体的抗肿瘤免疫反应。
由于肿瘤细胞的发生是由多种基因参与，复杂作用的结果，单纯导入某一种基因尚不足于取得满意的治疗效果。
②免疫治疗：应用免疫制剂，增强机体的免疫功能，是综合治疗的一部分。目前常用的非特异性免疫制剂有OK-432、胸腺素、干扰素、阿地白介素白(细胞介素-2)等。作为一种潜在的治疗系统可能会优于放疗和化疗，因为它能产生特异的抗肿瘤作用而不损害正常组织。抗肿瘤免疫可分为主动免疫和被动免疫，肿瘤疫苗就是一种免疫治疗的方式，产生主动免疫和免疫应答的放大，并不断增强免疫记忆。由于肿瘤的发生主要是免疫低下，抗肿瘤免疫的目的就是提高机体自身的免疫功能。
在肿瘤疫苗中，首先采用的是完全肿瘤细胞疫苗，即将完整的肿瘤细胞作为抗原，因为目前还不完全清楚胰腺癌细胞中到底哪一种蛋白可以被免疫系统识别，所以只能把完整细胞作为抗原来源。它有两种方式：一是对肿瘤细胞进行修饰来表达细胞因子，以吸引抗原提呈细胞(APC)如巨噬细胞和树突状细胞等到达肿瘤细胞，这些APC还有能力激活T辅助淋巴细胞和T杀伤淋巴细胞;第二种方式是对肿瘤细胞进行修饰使之表达共刺激因子，直接激活杀伤T淋巴细胞。这两种方式均已进行临床前期试验。但它们有一些限制和技术困难，一是在体外很难分离和扩增能够用于疫苗的自身肿瘤细胞;二是自身肿瘤疫苗只能针对每个病人个体而不能广泛用于患同一种癌的不同病人，因而代价也是非常昂贵，不能大规模生产，因此上述两种方式并没完全用于临床。为了克服这一缺陷，人们发展出异种疫苗(allogeneic vaccine)，就是对肿瘤细胞进行修饰使之表达粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)。由于GM-CSF能吸引并介导APC来激活T杀伤和T辅助淋巴细胞，达到激活免疫系统的功能。
(4)其他疗法：温热疗法是根据肿瘤细胞在酸性环境中对热的敏感性较高，肿瘤内由于厌氧代谢，呈现酸性倾向。胰腺癌属于对放化疗敏感性低的低氧性肿瘤，但对热敏感性增高。近年来由于技术上的改进，使得温热疗法得到了应用。常用的温度是44℃。但还需对加温和测温方法加以改进。
4.对症支持治疗 胰腺癌晚期，因胰腺外分泌功能不全，出现脂肪泻者，可于餐中服用胰酶制剂以帮助消化。对顽固性腹痛，给予镇痛药，包括阿片类镇痛剂;必要时用50%～75%乙醇行腹腔神经丛注射或交感神经切除术。放疗可使部分患者疼痛缓解。还应加强营养支持，改善营养状况。
(4)人参皂苷RH2对胰腺癌的作用效果
（1）抑制肿瘤癌细胞生长。（2）有效增强单核巨噬细胞的吞噬功能，诱发肿瘤癌细胞凋亡。 （3）人参皂苷Rh2的HK细胞活性功能，诱导肿瘤癌细胞分化。（4）通过提高免疫力降低放化疗的毒性，有效地减小放化疗的痛苦程度。
郁辉,今年40岁，是金华的一名政府公务员。五年前被确诊为胰腺癌晚期，接受化疗治疗后专家说只有两个月的存活期了。一个偶然的机会，从网上了解到人参皂苷Rh2，服用半个月后腹部疼痛明显减轻，半年后肿瘤从6×7cm缩小至3.8×4cm。如今，坚持服用人参皂苷Rh2已经有4年多的时间，每个月的工资除了吃饭就是买。也没有想到人参皂苷Rh2对于任何治疗手段都不敏感的胰腺癌居然有这么好的效果。患者没有开刀割除肿瘤，现在每天都正常上班工作。
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