直肠癌的辅助治疗进展

导读：由于直肠的解剖特点，使直肠癌手术切除范围受限。因此辅助治疗的目的在于消灭亚临床病灶，包括血管、淋巴管、腹腔内局部及远位种植的癌，以提高治愈率。

    对直肠癌的治疗，目前仍以外科治疗为主，单纯手术的5年生存率在国外为40％～50％，国内为40％～65％，即使根治手术后也有约1／3以上的患者因复发而治疗失败，且复发后不论用放疗或手术治疗，很少有治愈者。当前开展手术结合放疗或放疗、化疗的综合治疗，以改善局部控制率、并增加保留括约肌的机会，提高患者的生存率和生存质量。对于病变局限在肌层、无淋巴结转移者，其预后较好，生存率可达80％～90％，局部复发率仅5％～10％，这些患者不建议辅助治疗。

    一、术前治疗
 
    直肠癌治疗模式研究委员会1996年提出：对于临床分期为 t3NxM0、 t4N0－2M0的患者应接受术前放疗，建议盆腔剂量为45～46．8Gy，缩野后避开小肠则剂量可提高到54～59．9Gy。放疗结束后3～4周手术，并鼓励用6个疗程5－ fu为主的化疗（放疗同期用2疗程，术后用4疗程）。在欧洲术前放疗已被普遍采用。术前低中剂量（20Gy－40Gy）放疗可降低局部复发率，对无瘤生存率亦有改善。术前中等剂量放疗加同期化疗（24小时持续静滴5－ fu，1000mg／ m2，1～4天； mMC10mg／ m2iv第1天），可使97．6％的患者出现肿瘤反应，57％的患者肿瘤分期下降，80．7％淋巴结分期降低，78％的患者肛门括约肌得以保留。

    在放疗、化疗联合应用时，不同给药途径的化疗，其生存率亦不同。5－ fu持续静滴较推注的复发时间延长，复发率降到27％，生存率明显提高，而加 me－ cCNU并不能提高生存率和局部控制率。5－ fu＋ cF／5－ fu＋左旋咪唑的疗效并不比5－ fu单药效果更佳。对 t2－3期的患者放化疗结合（5－ fu＋ dDP），局部复发率为5％，5年生存率为93％。术前放疗可使80％原拟行腹会阴联合切除术患者改行前切除术和结肠吻合术，且绝大多数患者的括约肌功能较满意。

    降低术前肿瘤分期、降低淋巴结转移率、提高手术切除率、增加保留肛门括约肌机会、近期毒性反应较低、患者可耐受高剂量化疗为术前联合放、化疗的优点。亦有报道术前放疗对控制局部复发率有显著疗效，但对生存率则无显著性差异，甚至反而增加。这可能是由于没有明确病理分期而使一部分病例过度治疗所致。

    二、术后放疗

    直肠癌的术后放疗主要是针对具有局部复发危险性的患者。手术时设置标记物可准确确定病灶范围，以利照射野的确定。

    术后放疗的适应证为：①肿瘤穿透肠壁；②周围淋巴结转移；③相邻脏器受累；④有残存病灶。放疗应尽可能在术后1月内开始，如有手术并发症，则可适当后延。原发性直肠癌 t3－4N0－1M0患者需行术后综合治疗，包括6疗程的5－ fu为主的化疗，在3～4疗程时同行盆腔放疗。建议术后盆腔的放疗剂量为45Gy－45．8Gy，缩野后总剂量可达50．40Gy，如缩野后能避开小肠，可提高到54Gy，＜45Gy或＞54Gy则被认为是不合适的〔5〕。

    多项研究表明，分期为 t3－4N1－3M0的患者，单纯手术的复发率为20％～40％。术后放疗可使复发率降至10％～20％。低位直肠癌腹会阴切除术后会阴复发率为 8％～30％，术后放疗可使会阴复发率降至2％以下。

    欧洲胃肠肿瘤研究组（ gITSG）对500例患者行术后放疗，中位随访80个月，发现单纯手术组复发率为55％，而术后联合放疗化疗组则为33％。

    三、“三明治”综合治疗

    直肠癌术前、术后放疗的“三明治”式治疗已逐渐得到重视。它比单纯手术的的生存率高。对于保留肛门括约肌及不能完全切除肿瘤的患者应行术前盆腔放疗加同期5－ fu为主的化疗以及术后放疗。

    gITSG及加拿大国家癌症研究中心临床实验组（ nCCTG）研究表明手术加放疗的5年生存率分别为52％和47％，而手术结合放疗、化疗（5－ fu＋ me－ cCNU）的5年生存率为59％和58％，其差异均有统计学意义。在另一组实验中有68％行夹心治疗的患者能承受括约肌保留术，中位随访24个月无局部复发，2年无瘤生存率为86％，平均2年生存率为100％。

    法国里昂中心医院对一组分期为 t1－4N1－3M0进展期肛管癌患者行放疗、化疗贯序治疗（ cCRT），中位随访64个月，5年、8年生存率分别为84％和77％。带瘤生存率为90％和86％，结肠造口术存活率为71％和67％，有肛旁淋巴结转移者5年生存率超过56％。在78例保留括约肌的患者中，直肠括约肌功能评价良好到极好的有72例（92％）。对术后局部复发的患者，放疗结合化疗能改善症状，减缓肿瘤局部进展，从而达到延长生存期、改善生存质量的目的。经过积极的综合治疗，少数患者仍能长期存活。对拒绝手术和丧失手术机会的患者，不应放弃治疗。

    比较术前放疗及术后放疗的价值，文献报告多变量分析直肠癌预后因素显示：术后放疗的价值不如术前放疗。其确切原因是术后有可能增加小肠及其他并发症的机会，且血供不如术前，使照射效果受到影响。

    四、术中放疗

    1978年起，麻省总医院应用术中放疗（ iORP）治疗局部晚期的直肠乙状结肠癌，在一定程度上提高了疗效。完全切除加或不加术中放疗的五年控制率为88％和67％。

    术中放疗的适应证为：①不能切除的晚期直肠癌；②无远处转移者；③手术探查时肿瘤与邻近脏器有粘连或固定，病理证实有残存病灶，临床认为局部有高度复发危险的区域；④切缘阳性或切缘5mm内有肿瘤，附近有微小转移灶。选择9～15MeV的电子线，剂量15～20Gy，参考点选在90％等剂量曲线上。

    术中放疗作为外照射的一种加强剂量的治疗，其特点为：①术中暴露良好，能在直视下安放限光筒，使电子线直接照射肿瘤病灶或较难切除而又有可能有转移的淋巴结；②对小肠、输尿管等正常器官可置于射野外，减少或避免产生放射性损伤及并发症；③如需补充外照射，可降低外照射剂量，使局部得到理想的准确的高剂量照射。已有研究显示：彻底外科手术加 iORT5年确切生存率为53％，5年局部控制率为88％。但术中放疗在根治性病例中的作用是处于辅助地位的，不能过分强调。直肠癌的主要治疗手段仍要靠外科手术切除。术中放疗的评估要十分谨慎，仍须做前瞻性研究。

    五、并发症及处理

    　　直肠癌放疗的近期并发症有腹泻、白细胞减少、排尿困难等，一般症状较轻，对症处理即可。术后行放疗、化疗的综合治疗中，近期毒性反应较轻，严重或危及生命的毒性反应发生率为2％～18％。一组术前综合治疗显示3～4级的总毒性反应占13％；出血3级为10％，4级仅占2％，腹泻3级占 2％，仅1例患者出现严重的皮肤反应及泌尿系统急性反应。对于骶部及会阴部出现皮肤反应，可用龙胆紫或暴露的方法，使皮肤保持干燥。出现红斑或刺激症状时，可用1％氢化可的松霜。腹泻时用少渣饮食及可待因。如症状严重，可暂停治疗或降低每次照射剂量。

    远期毒性反应发生率为2％～16％，其中轻度不需手术的占一半。如小肠蠕动增强，小肠炎、小肠梗阻、会阴及阴囊绞痛、会阴伤口延迟愈合、尿失禁、膀胱萎缩、血尿（膀胱出血）等。重度远期毒性反应主要是小肠梗阻。如手术时将小肠移至野外或采用多野照射、膀胱充盈及斜位照射，放疗量至 45～50．4Gy，则需手术的小肠梗阻为6％，而单纯手术组为5％。近、远期毒性反应，术前方案比术后方案的发生率低。

    如能控制单次照射剂量、选用高能射线、注意避开小肠、及时缩野，则可降低并发症的发生。放疗、化疗同时进行时，小肠合并症增加，应适当降低放疗、化疗的剂量。

    总之，多科协作，正确采用综合治疗措施，实施质量保证及监督是保证疗效、减少并发症的根本。