乳腺癌分子靶向药物治疗进展

导读：乳腺癌女性最常见的恶性肿瘤，近年其发病率呈逐年上升的趋势，严重威胁着妇女的健康。综合治疗的应用显著地提高了乳腺癌的治疗效果，但仍有相当一部分患者复发或对常规治疗耐药。

    随着分子生物学技术的发展，分子靶向治疗逐渐成为乳腺癌治疗的热点，已有部分分子靶向药物成功地应用于临床或进入临床试验：
     
    (1)针对HER2受体的靶向药物；
    (2)针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗；
    (3)针对肿瘤血管生成的分子靶向药物。

    一、 针对HER2受体的靶向药物

    (一) 曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin，赫赛汀)

    人类表皮生长因子受体2(HER2)在约20%～30%的乳腺癌组织中过度表达。HER2阳性乳腺癌患者无病生存率和总生存率下降，预示某些化疗和内分泌药物耐药。

    Trastuzumab是将人IgG1的稳定区和针对HER2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体，可以特异地靶向结合HER2受体，是第一个用于临床的靶向治疗药物，可单独作为二线三线治疗或与紫杉醇联合用于HER2阳性乳腺癌的治疗。

    H0649g试验共有222例HER2高表达疾病进展后接受过化疗的转移性乳腺癌患者入组，进行曲妥珠单抗单药二线治疗[1]。结果示客观有效率(ORR)为15 %，中位疾病进展时间(TTP)3.1个月，中位生存时间(MST)13个月，中位治疗有效持续时间9.1个月。H0650g试验则是观察Trastuzumab单药一线治疗HER2高表达且疾病进展后未接受化疗的转移性乳腺癌的疗效。114例患者ORR为26%，12%患者疾病稳定期超过6个月，TTP为3.1个月，MST为24.4个月。这2个临床试验结果显示，Trastuzumab一线、二线解救治疗HER2高表达，转移性乳腺癌可产生持久的、客观的疗效，且不良反应小，患者多良好耐受。

    Trastuzumab单用有效率为11%-36%，与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用，与阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用，而与5- 氟尿嘧啶有拮抗作用。H0648g试验对比了单用化疗与化疗加Trastuzumab应用于HER2高表达、转移性乳腺癌的一线解救化疗的疗效[2]。结果显示，联合治疗组患者的肿瘤缓解率、肿瘤进展时间和整体生存都得到了显著提高，联合治疗组TTP由单用化疗组的4.6个月延长到7.6个月。亚组分析中，紫杉醇加Trastuzumab亚组，与单用紫杉醇相比，ORR从17%提高到41%；有效持续时间从4.5个月提高到10.5个月。Trastuzumab加AC(环磷酰胺加阿霉素)亚组与单独AC亚组比较，ORR从42%提高到56%；有效持续时间从6.7个月提高到9.1个月。M77001试验则是对比单药多西紫杉醇和多西紫杉醇加Trastuzumab一线挽救治疗HER2高表达、转移性乳腺癌的疗效[3]。186例患者随访2年后，联合组疗效明显优于单药组。总体生存率分别为61%和34%；MST分别为31.2个月和22.7个月；TTP分别为11.7个月和6.1个月。Trastuzumab联合化疗较单用化疗疗效显著提高，能明显延长患者生存期。这2个试验为Trastuzumab加紫杉醇或多西紫杉醇——目前HER2阳性转移性乳腺癌一线解救治疗标准方案提供了循证医学证据，但在此基础上再联合其他化疗药物并不能提高治疗效果。2006年美国临床肿瘤学年会(ASCO)年会上，报告了一项国际多中心Ⅲ期临床试验(BCIRG 007)的结果[4]，该试验在HER2阳性的转移性乳腺癌患者中，比较了TCH (多西紫杉醇＋卡铂＋曲妥珠单抗) 与TH(多西紫杉醇＋曲妥珠单抗)的疗效，研究表明，Trastuzumab联合多西紫杉醇是治疗HER2阳性晚期乳腺癌的有效方案，加用卡铂治疗并不能使患者从中受益。

    目前，在全世界范围内开展了4个大规模的临床试验，拟确立Trastuzumab在HER2高表达、早期乳腺癌辅助治疗中的地位。2005 年ASCO公布了其中3个临床试验结果。NSABP B-31 试验和NCCTG N9831 试验结果显示，中位随访时间为2年时，联合Trastuzumab组与单用辅助治疗组相比，可使复发转移相对危险性减少52%；两组2年无进展生存率(PFS)分别为87 %和75 %，2年总生存率(OS)分别为94 %和92%，联合组优于单用辅助治疗组[5]。HERA试验[6]是对HER2阳性的早期乳腺癌患者，在完成局部治疗和最低4个周期化疗后，分为Trastuzumab治疗1 年(1694 例) 、2年(1694 例) 和观察对照组(1693例)3组，应用1 年Trastuzumab组与观察组比较，能够使复发转移危险性减少46%；2006 年再次报道，2年无复发生存率Trastuzumab组与未用组分别为85.8%和77.4%，但对于应用2年后是否有更好的疗效，还需进一步随访观察。2007年ASCO进一步报道NSABPB-31临床研究结果，治疗3年随访DFS危险比为0.48，OS的危险比为0.67。试验中Trastuzumab联合化疗组较单纯化疗组使乳腺癌的复发风险降低52%，死亡风险降低33%。

    Trastuzumab新辅助疗法(NOAH)研究结果表明，Trastuzumab+新辅助化疗，出现肿瘤根除(病理学结果)疗效的患者人数几乎是单独应用新辅助化疗的2倍(43% vs 23%)。疗效的改善不但导致更多的患者可以选择保乳术来治疗，而且可改善患者的生存率。2007年的乳腺癌论坛上报道了另一项Trastuzumab用于乳腺癌新辅助治疗的结果，Trastuzumab可以显著改善HER2阳性乳腺癌患者的疗效(45.5%)，但心脏方面的毒副作用并没有增加，而Trastuzumab联合多西紫杉醇的方案则导致了血液系统损害的加重。

    在Trastuzumab联合化疗进展后，改用其他Trastuzumab联合方案仍然有效。III期临床试验GBG26的研究结果证实，HER2阳性的转移性乳腺癌患者在Trastuzumab联合化疗治疗进展后，继续希罗达和Trastuzumab治疗，有效率提高了近一倍(48% vs 27%)，无进展生存时间显著增加(36.9周vs24.3周)，总生存显著改善(25.5月vs20.4月)。

    除了化疗药物外，Trastuzumab与内分泌药物联合也有协同作用。2006年圣安东尼奥乳腺癌峰会上报道了一项Trastuzumab联合阿那曲唑治疗HER-2(+)激素敏感性转移性乳腺癌的临床研究结果，比较了单用阿那曲唑或阿那曲唑联合Trastuzumab的疗效。研究结果显示，联合治疗组和单独内分泌治疗组两者ORR、临床获益率(CBR) 、PFS、TTP和OS期分别为:20.3%对6.8%，42.7%对27.9%，4.8个月对2.4个月，4.8个月对2.4个月，28.5个月对23.9个月。

    2007 年ASCO也报道了NSABPB231在心脏毒副反应方面5年随访的结果，Trastuzumab联合化疗组充血性心力衰竭心脏不良事件发生率3.8%，对照组为0.9%。心脏不良事件发生率仅与年龄、高血压、基线左室射血分数(LVEF)相关，与吸烟史、肿瘤部位、是否接受放疗、糖尿病、高脂代谢以及心脏病家族史无关。考虑到心脏不良反应事件，临床上不建议Trastuzumab与蒽环类药物联合，Trastuzumab可以在AC方案后与紫杉醇联合使用或者在化疗完成后序贯使用。目前Trastuzumab治疗的推荐用法为：首剂4mg/kg，静脉滴注，以后每周维持剂量2mg/kg；或者6mg/kg，每三周一次，疗程为1年，建议每三个月一次进行心功检查。

    (二) pertuzumab单抗(2C4)

    pertuzumab(omnitarg)是另一种以HER-2为靶位的人源化单克隆抗体，与HER-2受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路。由于作用机制不同Trastuzumab只对HER-2过表达的乳腺癌患者有效，而pertuzumab对HER-2低表达的乳腺癌患者同样有效，联合用pertuzumab可增加曲妥珠单抗的疗效[7]。

    2007年的ASCO年会上公布了pertuzumab的Ⅱ期临床研究结果。该研究纳入Trastuzumab联合常规化疗无效、HER-2(+)的转移性乳腺癌患者，采用pertuzumab和Trastuzumab联合治疗。共入组33例患者，完全缓解(CR) 1例，部分缓解(PR) 5例，稳定(SD) 7 例，ORR 为18.2%，CBR为39.4%。联合治疗的毒副反应如腹泻、恶心呕吐、黏膜炎、皮疹等发生率高于单一药物治疗，但仅腹泻为治疗相关的Ⅲ级以上毒副反应。

    二、 针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗

    受体酪氨酸激酶(RTK)中erbB家族包括4个成员，分别是EGFR /HER1 / erbB1、HER2/neu / erbB2、HER3 / erbB3 和HER4 / erbB4，EGFR是其成员之一，表达于许多正常细胞与癌细胞的表面，而肿瘤细胞常过度表达。

    (一) 针对酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的分子靶向药物

    1. 拉帕替尼(Lapatinib，Tykerb)

    Lapatinib是一个口服的、可逆的酪氨酸激酶抑制剂，其作用的机理为抑制细胞内的EGFR和HER2的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活。与其他酪氨酸激酶抑制剂不同，可以同时抑制EGFR
和HER-2的酪氨酸磷酸化，这种作用方式所产生的抑制肿瘤细胞增殖的生物学效应，明显优于仅抑制其中一个靶点的药物。Lapatinib单药一线治疗HER2过度表达的乳腺癌患者有效率为28%，而当其在Trastuzumab治疗失败后作为二线药物治疗时，仍有8%的有效率。2007年3月14日，美国FDA批准Lapatinib上市用于治疗晚期乳腺癌，该药被称作继Trastuzumab后的第2个乳腺癌分子靶向新药。

    2006年ASCO会议[8]报道了一项Lapatinib与希罗达(卡培他滨)联合或希罗达单药，治疗Trastuzumab耐药的转移性乳腺癌的Ⅲ期随机开放试验的结果，联合组160例，Lapatinib 1250mg/天，希罗达2000mg/m2，第1－14天。单药组161例，希罗达剂量是2500mg/m2，第1－14天，3周一个周期。联合组为36.9周，单用希罗达组TTP为19.7周；联合组脑转移发生率明显减少；两组OS分别为14.3 %和22.5%。血脑屏障的存在使临床常用化疗药物以Trastuzumab等分子靶向治疗药物难以进入，极低的颅内血药浓度使肿瘤细胞有了“避难所”。Lapatinib为小分子，可通过血脑屏障，因此可用于治疗乳腺癌脑转移。Lin[9]于2006年ASCO会议上报道了Lapatinib在HER-2过表达晚期乳腺癌脑转移患者中的疗效。该研究入组39例患者，其中38例为放疗后进展，结果显示，2例患者PR，治疗维持分别为158天和347
天，5例患者稳定，TTP为3.2个月，MST 为6.57个月。

    以上结果显示，Lapatinib是对HER-2阳性乳腺癌治疗有效的靶向治疗药物，对Trastuzumab耐药或脑转移患者是一新的选择。

    2. 吉非替尼(ZD1839，IRESSA，Gefitinib，易瑞沙)

    Gefitinib是一种苯胺喹唑啉化合物，也是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制药，可以通过与EGFR的ATP结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断酪氨酸激酶活性，进而阻断参与肿瘤生长与转移的EGFR 信号传导通路，抑制了EGFR 的自身磷酸化，使EGFR 丧失其信号传导的功能，从而阻断了该通道对肿瘤细胞增生、侵袭、新生血管生成、转移和抗凋亡等的促进作用。Gefitinib于2003年得到FDA批准，用于非小细胞肺癌的治疗。临床前研究显示，内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系中EGFR 表达水平上升，Gefitinib可以抑制对内分泌治疗抗拒的MCF-7 细胞系的生长，也可抑制动物乳腺癌的生成，对乳腺癌可能有预防作用。

    一项Ⅱ期临床研究中，22例化疗失败的转移性乳腺癌(16例ER 阴性，6 例ER 阳性但他莫昔芬耐药)服用Gefitinib500 mg/d，用药4周后，2例PR，10例SD，5例PD。结果提示，Gefitinib对ER阴性和他莫昔芬耐药的ER阳性乳腺癌有效[10]，但Gefitinib应用于转移性乳腺癌在临床试验中疗效不佳。在2002年圣安东尼奥乳腺癌年会和2003年ASCO 年会上报道的Gefitinib应用于晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验中，客观肿瘤缓解率未超过2%，疾病进展时间仅为8 周左右。临床前试验证实，Gefitinib与一些传统化疗药物有协同作用，但多数临床试验显示，Gefitinib的加入不能有效增加原化疗方案的疗效。但也有一项关于Gefitinib与多西紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验报道[11]，41例患者均联合用药，结果显示临床缓解率为54 %; 疗效和耐受性与多西紫杉醇的剂量无关，与ER 表达有关，ER(+) 患者有70 %达到缓解，而ER(-) 缓解率仅为21
%，有效患者继续接受Gefitinib单药治疗，其中2例患者由PR转为CR。

    3. 埃罗替尼(Tarceva，erlotinib)
    盐酸埃罗替尼是Genetech 公司与OSI 公司联合开发的一种小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物，它通过抑制ATP 与细胞内TK的结合，还可以阻断VEGF、bFGF和TNF-α的产生，阻断信号传导，干预细胞的增殖、分化等过程。2004 年11 月19 日，美国FDA批准Erlotinib用于一线化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。

    研究结果表明，Erlotinib单药或与化疗药物联合治疗EGFR高表达的肿瘤具有显著疗效。在多中心临床试验中Erlotinib对于进展期转移性乳腺癌有一定治疗效果，且临床前数据显示Erlotinib能够阻断HER-2信号传递。2007年ASCO年会报道了一项吉西他滨联合Erlotinib的Ⅱ期临床研究N0234结果。比较了吉西他滨联合Erlotinib治疗既往蒽环类治疗失败、不同激素受体情况的转移性乳腺癌的疗效。给予吉西他滨1000 mg/m2，第1，8天，Erlotinib150 mg/d口服的3 周方案治疗。结果显示，ER(-)/PR(-)/HER-2(-)三阴性和非三阴性转移性乳腺癌两组ORR、PFS相似，但OS期三阴性患者明显小于非三阴性患者(227天对738天)，显示化疗联合Erlotinib治疗对蒽环类治疗失败转移性乳腺癌患者有一定疗效。

    4. 其他酪氨酸激酶抑制剂
    PD12878 和Canertinib抑制HER家族的所有成员。I 期临床试验证实Canertinib (CI-1033)有良好的耐受性，可有效地治疗复发转移性乳腺癌。

    (二) 多靶点抗肿瘤抑制剂

    苏尼替尼(sunitinibmalate，SU11248，商品名Sutent)：马来酸苏尼替尼是由美国Pfizer药厂研发的一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，2006年1月26日经美国FDA批准上市，用于治疗晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤。它可以靶向于PDGFR、VEGFR、C2Kit蛋白和Flt3蛋白，发挥抑制肿瘤细胞生长、促进凋亡和抗肿瘤血管生成作用，PDGFR、VEGFR和C2Kit蛋白在乳腺癌发生发展中起重要的作用，因此sunitinib具有治疗乳腺癌良好的分子基础。Ⅱ期研究结果报道sunitinib单药有效率为17%，2008年另一项Ⅱ期临床试验结果公布，64名蒽环类和紫杉类治疗失败的乳腺癌患者，接受sunitinib 50 mg/d，7名患者PR(MRT为19周，OS为11%)，另外3名患者病程稳定期超过6个月，TTP和总生存期分别为10周和38周。值得注意的是血清中VEGF 表达增加而可溶性VEGFRs和 Kit表达降低。

    (三) EGFR单克隆抗体西妥昔单抗(cetuximab，erbitux，C225，爱必妥)是针对HER-1的特异性单克隆抗体，于2004 年被FDA 批准用于治疗EGFR 阳性、既往化疗失败的转移性结直肠癌。无论是单药治疗还是联合放疗、化疗，在EGFR表达阳性的恶性肿瘤中均有较好的抗肿瘤活性。临床前试验显示，cetuximab可有效抑制乳腺癌细胞增殖和生长，现有不少研究机构开始应用cetuximab单药或与化疗药物联合治疗EGFR
阳性乳腺癌。

    三、针对肿瘤血管生成的分子靶向药物

    1971 年Folkman在《新英格兰医学杂志》中首次提出“肿瘤生长依赖于血管生成”的概念。肿瘤一旦血管化，不仅生长速度加快，而且容易发生转移，如果得不到充足的血供，肿瘤将停止生长，因此针对肿瘤血管生成为靶点的治疗为肿瘤治疗提供了有前景的新途径。

    (一)贝伐单抗(rhuMAb，Avastin，Bevacizumab)

    Bevacizumab是一种重组的人源化单克隆抗体，通过与VEGF竞争性结合VEGF受体，阻断VEGF介导的生物活性，从而抑制内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤新生血管形成，达到抑制肿瘤生长的作用。目前Bevacizumab在大肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤治疗中取得了令人欣喜的疗效[12]。它作为血管生成抑制剂，本身没有直接杀灭肿瘤的作用，只是通过破坏肿瘤血管形成来间接地杀死肿瘤，因此临床多将贝伐单抗与传统化疗药物联合应用。E2100研究[13]是一项Bevacizumab联合紫杉醇与紫杉醇单药一线治疗晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究。总计入组715例，紫杉醇90 mg/m2，Bevacizumab10 mg/kg，每4周1次，持续2周期，联合治疗ORR明显提高(28.2%对14.2%)，联合组的PFS为10.97个月，化疗组仅为6.11个月。2006年美国NCCN指南已推荐Bevacizumab联合紫杉醇用于晚期乳腺癌的治疗。2007年ASCO年会报道的另一项希罗达联合Bevacizumab作为一线治疗转移性乳腺癌的临床研究结果，共入组106例患者，希罗达1000 mg/m2，口服每日2次，连续14 天，Bevacizumab15 mg/kg静脉注射，每3周重复。ORR为38%，中位TTP为5.7个月，MST > 16个月。ER (+)患者和ER(-)患者的ORR、TTP、OS分别为47%对27%，8.9个月对4.0个月，16.6个月对7.5个月，显示ER (+)患者治疗获益更高。服用希罗达最主要的不良反应包括：腹泻、腹部疼痛、恶心、口腔炎和手足综合征等。

    (二) 其他VEGF受体抑制剂

    Thalidomide (沙利度胺，反应停) 通过下调VEGF 而发挥抑制血管生成作用。CA4P 由美国OXIGENE 公司开发的新型抗肿瘤前体药物，体外能与培养的人脐静脉内皮细胞微管蛋白选择性结合，诱发内皮细胞的凋亡。TNP-470 是一种合成的烟曲霉素类似物，通过抑制肿瘤细胞内过度表达的甲硫氨酸胺基肽酶-2的磷酸化发挥作用。

    四、 其他

    新型靶向药物mTOR抑制剂temsirolimus(CCI-779)，对于既往接受过多程治疗的局部晚期或转移性乳腺癌患者，显示出较好的抗肿瘤效果。

    法尼基转移酶抑制剂(farnesyl transferase inhibitors，FTIs)是另一类开发中的小分子靶向药物。其作用于Ras蛋白，阻断法尼基转移酶参与Ras蛋白的法尼基化，阻断Ras蛋白介导的信号转导作用。目前已经进入研究阶段的FTIs主要有lonafarnib和tipifarnib等。Bcl-2是一种重要的凋亡抑制物,在肿瘤中过度表达,可使肿瘤细胞对细胞毒药物产生耐药性。G3139 是一种反义寡核苷酸,可以与bcl-2mRNA 结合,下调bcl-2蛋白水平。Ⅰ期临床试验显示,G3139 与多西紫杉醇联合治疗进展期乳腺癌有一定疗效。

    五、 小结

    乳腺癌分子生物学的飞速发展，不但逐步揭示了疾病本质，而且推动了乳腺癌治疗的进步。目前，乳腺癌的药物治疗正处于从单纯细胞毒性攻击到分子靶向性调节的过度时期，分子靶向药物有望成为继化学药物、激素类药物之后的又一类新型药物，并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。了解这一领域的研究动态、合理使用分子靶向药物，将显著提高乳腺癌的治疗效果。随着基础和临床研究的深入，并将使更多的乳腺癌患者获益，乳腺癌的治疗必将跨入一个全新的时代。

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