肿瘤生物学

导读： 早年毕业于杭州大学的管坤良教授主要从事细胞生长调控，肿瘤生物学以及神经生物学的信号传导途径等方面的研究，现任美国密歇根

早年毕业于杭州大学的管坤良教授主要从事细胞生长调控，肿瘤生物学以及神经生物学的信号传导途径等方面的研究，现任美国密歇根大学生科院教授，复旦大学长江学者，客座教授。近期其研究组接连发表了Science，Genes & Development文章。



第一篇文章中，研究人员首次解析了Hippo信号通路中YAP-TEAD转录因子复合物的结构；清晰地展现出YAP与TEAD的结合位点；初步阐明了YAP-TEAD的作用机制。





生物体中组织器官大小和体积的调控一直是生物学研究的最基本的问题之一。Hippo信号通路属于抑制生长性信号通路，在进化过程中非常保守，多细胞动物果蝇、小鼠、哺乳动物中都存在Hippo信号通路。最早在果蝇中发现的Hippo信号传导路径是调节细胞大小，器官体积的主要信号通路，果蝇中Hippo信号通路的成员都能在高等生物中找到对应的同源物。在哺乳动物中，通路上游的膜蛋白受体感受到胞外的生长抑制信号后，经过一系列激酶复合物的磷酸化级联反应，最终将磷酸化下游的效应因子YAP。磷酸化的YAP与细胞骨架蛋白相互作用，被滞留在胞质内，不能进入细胞核行使其转录激活功能。



YAP具有转录激活功能，主要与核内转录因子TEAD结合，激活下游促进细胞生长，抑制细胞凋亡的基因转录，如cyclin E、cIAP1等。从2006年至今，多种一流杂志发表了有关上游激酶复合物如何调控YAP、YAP和TEAD复合物如何调控基因转录等方面的文章，并且报道了YAP作为癌基因，在肿瘤、甚至癌症中的重要作用。但是YAP和TEAD蛋白的三维立体结构尚无报道，对于两者互相结合机制也不清楚。



在这篇文章中，研究人员利用蛋白质结晶的技术，获得包含YAP-TEAD结合位点的复合物结构，展开对此复合物的三维结构研究，从分子水平阐明两者的相互作用机制。



基于对三维结构的分析，研究人员找出了YAP与TEAD的结合区域，对各种区域的突变体进行生化分析，确定出最重要的结合位置及其中关键的氨基酸残基。在细胞实验体系，验证了关键氨基酸残基对于YAP与TEAD结合和调控下游基因的转录的影响。



这项研究首次解析了Hippo信号通路中YAP-TEAD转录因子复合物的结构；清晰地展现出YAP与TEAD的结合位点；初步阐明了YAP-TEAD的作用机制；通过晶体结构解释了一种遗传疾病（视网膜萎缩）的治病机理；通过生物化学、细胞生物学实验证明了YAP与TEAD结构和功能的关系，为未来的药物设计提供了结构生物学基础。



另外一篇文章中，研究人员探讨了乙酰化对蛋白质进行修饰以及对代谢通路进行调控的问题，具有重要的学术意义，奠定了这项开拓性工作的地位。Science评论认为，磷酸化作用的重要已经被广泛接受，但是自从1964年诺贝尔奖授予了乙酰辅酶A是脂肪酸代谢的必要中间体的发现之后，在这一方面乙酰化研究进展缓慢，现在这两项研究再次将乙酰化修饰的重要性提高到与磷酸化修饰同等的高度。



人体的各种生理反应都是由蛋白参与和调节的，而这些蛋白的表达和活性同时也受多水平，多方面的调节。蛋白的乙酰化和去乙酰化是蛋白活性调节的一种重要的形式，通过乙酰化或去乙酰化，改变了染色质结构或是转录因子的活性，可以调节基因转录的活性。目前乙酰化研究已经成为基因表达、蛋白组学、酶动力学研究中的一个重要方面。



科学界早期一般认为，乙酰化修饰功能主要集中在对细胞染色体结构的影响以及对核内转录调控因子的激活方面 。但是，复旦科研人员通过通量化的蛋白质组研究和不同物种的代谢通路研究发现，在生理状况下，存在着大量非细胞核的蛋白被乙酰化修饰。



这项研究首次发现了乙酰化修饰普遍存在于人体的代谢酶之中，并且调节代谢通路及代谢酶的活性。据相关专家介绍，由于蛋白质修饰后的调控功能与各类药物在人体中的效用发挥息息相关，这一新发现，将为现实生活中各类药物或维生素的使用提供重要的依据。



复旦科研人员还发现，乙酰化对代谢的调控发生在从低等原核细胞到包括人在内的高等哺乳动物翻译后修饰过程，因此，可以认为这一过程是在生命进化进程中极为保守的。另一个重要发现是，蛋白质的乙酰化具有很高的功能特异性——在代谢器官中代谢酶被高度乙酰化，而在白血病中参与肿瘤发生的信号通路蛋白也被高度乙酰化。据介绍，这一最新发现指明，人们应该针对不同的疾病或不同的组织功能筛查乙酰化修饰蛋白质图谱，从而有可能以不同的蛋白质修饰特性与特点指导有关疾病临床新药的研发，使未来的药物更加能够针对“病灶”、“对症下药”，从长远来看，复旦的这一发现将为百姓的健康带来更多的福音。换言之，该项最新研究成果除了具有开拓性的科研意义外，还将为药物研发的打开新思路。
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