PET在肿瘤诊断治疗中的应用进展

　　近年来，正电子发射断层显像(Positron Emisson Tomography，PET)以飞快的速度崛起，成为重要的影像学诊断模式。PET/CT由于它能够同时反映机体功能和解剖的信息，更加引人瞩目。根据注入体内的放射性示踪剂的不同，PET可以无创性定量探测体内葡萄糖代谢、氨基酸代谢、核苷酸代谢的变化。可以说PET在一定意义上克服了现有分子生物学技术脱离活体内环境、体内调控及组织间相互作用的局限，实现了分子生物学和分子医学的活体化检测。它可以并将从以下几方面为肿瘤学提供信息：(1)肿瘤的生物学特性，包括肿瘤的良恶性鉴别、分期、监测复发、转移的早期诊断等；(2)协助确定肿瘤治疗方案并监测治疗效果。(3)肿瘤的基础研究，包括从多种物质代谢、受体、基因突变、DNA合成等方面的研究。使PET及PET-CT在肿瘤诊断、治疗及研究中正逐渐显示出其优势和巨大的发展潜力，本文将仅就其在肿瘤的诊断治疗中的临床应用及其进展加以简要综述。

　　一、 PET的有关研究背景
 
　　PET是正电子发射型电子计算机断层(Positron Emission computed Tomography)的缩写，是由Phelps等在1975年应用计算机处理正电子发射层析成像技术而得名，它是一种断层闪烁显像技术，通过探测引入机体的正电子核素发生衰变时释放出的正电子所发射的湮没光子来反映示踪剂在机体局部组织内的分布。PET作为一种先进的核医学影像手段，对于功能、代谢和受体分布等的显示具有优势，被称为“生化显像”和“分子成像”。皮兹堡大学医学院的物理学家David Townsend博士又将其与计算机断层摄影术(Computed Tomography，CT)结合在一起，在1998年试制出第一台Biograph CT/PET PET/CT并开始试用，PET/CT(图1)，他将采用正电子放射性示踪剂成像的PET功能与利用成像的CT功能有机结合在一起，使用同一检查和同一图像处理工作站进行全身检查的一体化设备，目前临床应用的PET/CT是带有一个病人检查床且同时包含CT扫描仪及PET扫描仪于一体的集成装置，可同时获取CT扫描、PET扫描及PET/CT扫描图像。若PET及CT扫描期间病人体位保持不变，则重建的PET及CT图像空间上是一致的。PET/CT重合过程是将PET及CT图像进行校准，以获取融合图像及进行图像分析。PET/CT可提高病灶定位和定性诊断的准确性，同时缩短检查时间。其在临床主要用于肿瘤的早期定性诊断、分期和疗效评价，心肌细胞活性的判断，以及脑代谢与神经功能的研究。自2001年全球第一台应用于临床的PET/CT扫描仪问世以来，我国也同步引进并且发展的速度很快，成为肿瘤、脑部疾病和心肌活力等检查和指导治疗的重要手段。

　　二、 PET用于肿瘤显像的示踪剂
   
　　PET所用的显像剂为类似人体内源性代谢物的化合物；引入体内的显像剂可参与或部分参与体内的代谢过程，通过PET等仪器检测这些示踪剂的体内放射性分布，可以获得体内葡萄糖、氨基酸、核酸代谢的信息。为肿瘤的定位、诊断及治疗监测提供依据。目前，PET用于肿瘤显像的示踪剂仍主要为反映葡萄糖代谢的18F标记的脱氧葡萄糖(FDG)，但越来越多的反应肿瘤氨基酸代谢、核酸代谢、脂肪酸代谢、肿瘤乏氧、细胞凋亡、基因及反义显像的示踪剂正在不断地被开发、研制(表1)。

　　表1　用于PET肿瘤研究的显像剂

　　显像剂 机制及用途

　　18F-FDG 糖代谢

　　11C-蛋氨酸、酪氨酸

　　18F-DOPA、18F-甲基酪氨酸 

　　氨基酸摄取与蛋白质合成

　　18F-脱氧尿嘧啶    11C-胸腺嘧啶核苷 核酸代谢(DNA复制)

　　11C-乙酸11C-棕榈酸盐 脂肪酸代谢

　　18F-氟代甲基胆碱18F-氟代乙基胆碱 胆碱代谢

　　18F- octreotide(奥曲肽) 生长抑素受体

　　18F-雌二醇、孕激素 雌、孕激素受体

　　18F-MISO (甲氧甲基硝基咪唑醇) 18F-FETNIM 肿瘤乏氧

　　18F-NaF 骨血流及骨盐代谢

　　18F-RGD多肽 血管生成显像

　　18F-Annexin V 肿瘤细胞凋亡显像

　　18F-FHBG  18F-FHPG 基因表达显像

　　18F-寡核苷酸 反义显像

　　(一)　18F-FDG(2-氟-18-氟-2-脱氧-D-葡萄糖)是葡萄糖的类似物，是临床最常用的显像剂。18F-FDG进入体内后在葡萄糖转运蛋白的帮助下通过细胞膜进入细胞，在细胞内己糖激酶作用下磷酸化生成6-PO4-18F-FDG，由于其结构与葡萄糖的结构不同不能进一步代谢，而且6-PO4-18F-FDG 不能通过细胞膜而滞留在细胞内达几小时。在葡萄糖代谢平衡状态下，6-PO4-18F-FDG滞留量大体上与组织细胞葡萄糖消耗量一致，因此，18F-FDG能反映体内葡萄糖利用状况。

　　绝大多数恶性肿瘤细胞具有高代谢特点，葡萄糖为组织细胞能量的主要来源之一，恶性肿瘤细胞的异常增殖需要葡萄糖的过度利用，其途径是增加葡萄糖膜转运能力和糖代谢通路中的主要调控酶活性。恶性肿瘤细胞中的葡萄糖转运信息核糖核酸(mRNA)表达增高，导致葡萄糖转运蛋白增加。因此，肿瘤细胞内可积聚大量18F-FDG，经PET显像可显示肿瘤的部位、形态、大小、数量及肿瘤内的放射性分布。

　　(二)　反映氨基酸类代谢的PET显像剂有很多，标记氨基酸有L-甲基-11C-蛋氨酸(11C-MET)、L-1-11C-亮氨酸、L-11C-酪氨酸、L-11C-苯丙氨酸、L-1-11C-蛋氨酸、L-2-18F-酪氨酸、O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸(FET)、L-6-18F-氟代多巴(18F-FDOPA)、L-4-18F-苯丙氨酸、11C-氨基异丙氨酸及13N-谷氨酸等。11C和18F标记氨基酸显像，肿瘤组织与正常组织的放射性比值高，图像清晰，有助于肿瘤组织与炎症或其它糖代谢旺盛病灶的鉴别。可弥补18F-FDG 的不足，提高肿瘤的鉴别能力，同时还可用于鉴别肿瘤的复发与放疗后改变。

　　(三)　11C-胸腺嘧啶(11C-TdR)和5-18F-氟尿嘧啶(5-18F-FU)是较常用的核酸类代谢显像剂，能参与核酸的合成，可反映细胞分裂繁殖速度。

　　(四)　11C-乙酸盐类示踪剂在线粒体内转化为11C-乙酰辅酶A，并进入三羧酸循环氧化为二氧化碳和水。可用于估测心肌活力及肿瘤显像，特别是对分化较高的原发性肝细胞癌具有重要的诊断价值。

　　(五)　18F-氟代甲基胆碱是较常用的胆碱代谢显像剂，主要用于前列腺癌、膀胱癌、脑瘤、肺癌、食管癌、结肠癌等显像。胆碱代谢显像剂的优点是肿瘤/非肿瘤放射性比值高，肿瘤显像清晰，静脉注射后短时间即可显像检查。

　　(六)　由于某些神经内分泌肿瘤如甲状腺髓样癌、异位嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤等高度表达生长抑素受体，因此生长抑素受体显像可以通过示踪剂与肿瘤表面的相应受体结合达到对肿瘤定位诊断及分期的目的。此外，雌激素及孕激素受体显像剂可以通过与相关高表达雌、孕激素受体肿瘤结合达到早期诊断、监测治疗效果的目的。

　　(七)　18F-fluoromisonidazole(18F-MISO)是一种硝基咪唑化合物，可选择性地与肿瘤乏氧细胞结合，是一种较好的乏氧显像剂。18F-MISO可通过主动扩散通过细胞膜进入细胞，硝基(NO2)在硝基还原酶的作用下被还原，在非乏氧细胞内，硝基还原产物可立即被氧化；而在乏氧细胞内，硝基还原产物则不能发生再氧化，还原产物与细胞内大分子物质发生不可逆结合，滞留于乏氧细胞中，其浓聚程度与乏氧程度成正比。研究显示在放射治疗时，细胞在有氧状态下比在乏氧状态下更敏感，因此，乏氧显像可用于预测放疗效果。18F-MISO主要用于头颈部肿瘤如鼻咽癌的放疗效果预测。

　　(八)　Na18F是一种亲骨性代谢显像剂，通过与羟基磷灰石晶体中的羟基进行离子交换沉积于骨质中，可用于原发性骨肿瘤及骨转移癌的诊断。

　　(九)　基因表达显像 将功能基因转移至异常细胞而赋予新的功能，再以核素标记来显示其基因表达称为基因表达显像。其实反义显像广义而言也属于基因表达显像，在此基础上还可发展为基因表达治疗。

　　(十)　反义显像是利用核酸碱基互补原理，用放射性核素标记人工合成或生物体合成的特定反义寡核苷酸，与肿瘤的mRNA癌基因相结合显示其过度表达的靶组织。结合后达到抑制、封闭或裂解靶基因效应，使其不能表达，从而达到治疗肿瘤或病毒性疾病的目的。反义和内照射治疗的双重目的称反义治疗。反义显像要求寡核苷酸易于合成，标记品体内稳定，有较强的细胞通透性，能与靶细胞特异结合和不发生非序列特异反应等。目前，小鼠乳腺癌基因的反义显像的实验研究取得成功，与放射免疫显像相比有众多优点，诸如核苷酸不引起免疫反应，反义寡核苷酸探针分子量小，易进入瘤组织等。但寡核苷酸的修饰、标记、稳定性以及仅有少数的癌基因参与肿瘤的发生过程等都使其与临床应用有一定距离，有待继续深入研究。

　　三、 PET及PET/CT的在肿瘤诊治中的临床应用　

　　(一)　PET葡萄糖代谢显像

　　目前，95%以上的临床PET肿瘤显像采用18FDG完成，美国放射学会、核医学会(SNM)等机构已于2004年和2006年分别出台了PET 及PET-CT的肿瘤显像操作程序指南，该指南详述了PET及PET/CT在肿瘤显像中的操作程序及注意事项，也使PET 18FDG在肿瘤方面的应用日益规范化。制定了18F-FDG PET/CT应用适应症主要包括：(1)鉴别病变的良、恶性；(2)肿瘤患者转移灶为首发症状或患者呈现副癌综合征而原发灶不明时探测不明原发灶肿瘤；(3) 已确诊恶性肿瘤病变的临床分期；(4)监测恶性肿瘤治疗疗效；(5)对肿瘤治疗后体格检查或其它影像学检查时发现的异常是肿瘤病灶残留抑或治疗后纤维化或坏死进行鉴别；(6)探测有无肿瘤复发，特别是肿瘤标志物升高者；(7) 选择最有可能具有诊断信息的肿瘤活检部位；(8)指导放疗计划的制定；(9)非肿瘤病变的应用，包括感染及动脉粥样硬化的检测评估。

　　目前18FDG PET在肺癌、头颈部肿瘤、大肠直肠癌、食管癌、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、甲状腺癌、子宫颈癌、胰腺癌及脑瘤的诊断、鉴别诊断及疗效评估中发挥着重要作用，并已纳入美国健康保健经济管理局(HCFA)公布的医疗费可以报销范围之内。同时该指南还指出 18F-FDG PET/CT并非对所有恶性肿瘤的探测都一样有效，如部分肿瘤组织由于存在对葡萄糖的依赖性低、糖代谢异常不明显以及表达较高的葡萄糖-6-磷酸酶导致FDG难于滞留于肿瘤组织等因素，可造成PET显像假阴性；而部分良性肿瘤、炎症、肉芽肿、结核病变以及脑、心肌、泌尿系统等也有较多的FDG浓集，因此也有一定的假阳性。许多其它的正电子示踪剂(见表1)对某些肿瘤的探测更为有效，但大多数此类药物尚没有被美国FDA批准，也未列入医保项目范围。有关此类示踪剂应用的科技文献报道进展迅速。

　　目前，18F-FDG仍保持着其在PET示踪剂当中的首席位置，但其他的用于PET显像的显像剂研究正显示出光明的前景。如18F-酪氨酸(FET)能被所有小细胞癌症所摄取，并且在肿瘤与普通炎症的鉴别上具有比18F-FDG更高的精确度；11C-胆碱PET显像的浓聚与恶性程度之间相关。乏氧显像剂由于其能选择地浓集于乏氧组织或细胞中，并通过显像来评估肿瘤的乏氧程度，在实体肿瘤中，肿瘤细胞的乏氧程度越高，肿瘤的恶性可能性越大，而对放疗和某些化疗药物的灵敏度越差。应用增敏剂硝基咪唑类化合物的还原产物能较多地与乏氧组织结合，用卤素类核素131I、82Br或18F标记MISO(misonidazole)见到肿瘤内的放射性浓集。总之，乏氧显像能用于肿瘤的诊断，评估乏氧程度，对于选择治疗方案，提高放疗、化疗疗效有重要意义。

　　(二)　PET其他代谢类显像

　　11C 标记的蛋氨酸(11C-MET)是PET 应用最多的氨基酸类显像剂，其主要反映氨基酸的转运状态。肿瘤细胞氨基酸转运体的表达上调，因此11C-MET 在肿瘤组织中的积聚增加。目前11C-MET PET 的研究多集中在脑肿瘤。与PET 18F-FDG显像相比，PET 11C-MET显像具有脑组织摄取低，与肿瘤对比明显的优势，此外，肿瘤坏死区对11C-MET 的摄取较18F-FDG 明显下降。有研究显示，11C-MET PET显像鉴别胶质瘤及非恶性肿瘤的准确性达79%，与18F-FDG 联合显像可互补，提高对肿瘤诊断的敏感度和特异度。由于其仅产生很少的组织代谢产物，非常适合量化蛋白合成过程。通过计算肿瘤组织的蛋白合成率(PSR)，可以量化肿瘤的代谢率，从而更准确地评估病灶的良恶性。此外，还有18F 标记的乙基酪氨酸18F-FET主要用于脑肿瘤显像。

　　乙酸盐同时也是氨基酸合成的基础，故可用于肿瘤的诊断，有报道11C-乙酸盐PET显像在检测原发性肝癌方面的灵敏度显著高于18F-FDG。

　　PET磷脂类显像主要采用11C-胆碱。恶性肿瘤表现为快速增殖和细胞膜成分的高代谢，因此表现为胆碱摄取增高。一旦胆碱在肿瘤细胞内被磷酸化后就滞留在细胞内。同时胆碱本身也参与调节细胞的增殖和分化，11C-胆碱不经泌尿系统排泄，前列腺癌组织内的胆碱水平明显高于正常前列腺和良性增生组织。因此11C-胆碱PET 显像对前列腺癌的诊断优于18F-FDG PET显像。此外，11C-胆碱还是一良好的脑肿瘤显像剂，因其在血液中清除快，可得到清晰的脑肿瘤PET图像，对脑转移灶的诊断具有明显的优势。

　　PET 18F-FLT显像主要反映核酸代谢，18F-FLT能被细胞摄取并由胸腺嘧啶酶磷酸化而滞留在细胞内，参与DNA合成。研究显示，18F-FLT是评价化疗疗效更为理想的显像剂。

　　(三)　肿瘤的受体显像

　　受体显像是分子核医学的一个重要组成部分，受体显像是利用放射性标记的配体能与靶组织的受体高亲合力结合的特性来显示受体分布、密度和亲合力大小，是集配体受体高特异性和示踪技术高敏感性于一体且无创的体内功能性显像方法它从受体的水平研究肿瘤的分子生物学特征，它提高了肿瘤诊断的特异性。从广义上讲，以往核医学单光子发射计算机断层显像所采用的131I-MIBG肾上腺髓质显像诊断嗜铬细胞瘤，67Ca肿瘤显像均属受体显像，因为它们与肿瘤细胞表面上的相关受体结合。

　　PET 18F- octreotide(奥曲肽)显像主要用于诊断神经内分泌肿瘤如甲状腺髓样癌、异位嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤等；PET 18F标记的雌二醇(18F-FES)能与乳腺癌细胞表面的雌激素受体特异性结合，表达肿瘤中相关受体的密度和分布情况，进行肿瘤诊断、分期和疗效判断。有报道采用18F-FES对乳腺癌诊断的灵敏度为76%，特异度为100%。乳腺癌用抗雌激素治疗前后行18F-FES显像也是评估疗效的重要方法。18F-雌二醇、孕激素等也通过与相应肿瘤的高表达的雌孕激素受体结合，而达到特异性定位诊断乳腺癌等肿瘤的目的。其他处于研究之中的受体显像还有PET 11C-双氢睾酮(11C-EDHT)雄激素受体显像诊断前列腺癌、11C-羟基麻黄素(11C-mHED)肾上腺素能受体显像诊断嗜铬细胞瘤等。

　　乏氧细胞显像是利用乏氧显像剂进入肿瘤组织后因缺氧而致其在肿瘤内滞留而显像。临床最常用的是18F-FMISO，其进入细胞后在硝基还原酶的作用下发生还原反应。在氧含量正常的细胞中，还原后的基团还可重新氧化成原来的有效基团，而当组织细胞缺氧时，还原后的基团无法重新氧化而滞留胞内。肿瘤组织经放射治疗后由于细胞肿胀、水肿而致进一步缺氧，所以18F-FMISO 对放射治疗效果的评价具重要作用。

　　(四)　研究进展

　　基因表达正电子发射断层(PET)显像是当今分子核医学研究的热点和前沿领域之一，基因表达PET显像包括反义PET显像和报告基因PET显像，反义PET显像由于技术上的问题，远不如报告基因PET显像那样发展迅速，报告基因PET显像已广泛用于动物实验研究，可望不久的将来会用于临床研究。

　　基因表达显像 将功能基因转移至异常细胞而赋予新的功能，再以核素标记来显示其基因表达称为基因表达显像。其实反义显像广义而言也属于基因表达显像，在此基础上还可发展为基因表达治疗。反义显像：利用核酸碱基互补原理，用放射性核素标记人工合成或生物体合成的特定反义寡核苷酸，与肿瘤的mRNA癌基因相结合显示其过度表达的靶组织。结合后达到抑制、封闭或裂解靶基因效应，使其不能表达，从而达到治疗肿瘤或病毒性疾病的目的。反义和内照射治疗的双重目的称反义治疗。

　　反义显像要求寡核苷酸易于合成，标记品体内稳定，有较强的细胞通透性，能与靶细胞特异结合和不发生非序列特异反应等。目前，小鼠乳腺癌基因的反义显像的实验研究取得成功，与放射免疫显像相比有众多优点，诸如核苷酸不引起免疫反应，反义寡核苷酸探针分子量小，易进入瘤组织等。但寡核苷酸的修饰、标记、稳定性以及仅有少数的癌基因参与肿瘤的发生过程等都使其与临床应用有一定距离，有待继续深入研究。

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