福莫司汀用于治疗恶性神经胶质瘤

导读：恶性胶质瘤的预后很差，作为综合治疗的一种方法，化疗是有效的治疗手段。从临床初步应用的结果看，福莫司汀能成为治疗恶性胶质瘤的安全的化疗药物。

    恶性胶质瘤经常弥慢性浸润周围脑组织，手术本身很难完全切除全部肿瘤，单纯手术治疗恶性脑胶质瘤的生存期约为4mo。放疗和化疗综台治疗方法可延长恶性脑胶质瘤病人的生存时间约9—121TIO。化疗作为恶性胶质瘤手术和放疗的补充，特别是对于某些复发的或者已经接受放疗的病例，可能是最主要的治疗方法。福莫司汀(fotemustine)为新一代亚硝脲类药物．在体内和DNA酶作用，抑制DNA和RNA合成。该药具有很高的脂溶性，在化学结构上磷酸丙氨酸连接在亚硝脲基团上，增强其细胞膜的通透性和抗肿瘤能力。我们在1998年2月至1998年7月用该药治疗30例手术证实的恶性脑胶质瘤，现报告早期肿瘤控制效果和毒副作用。福莫司汀化学结构为：[1[[[(2．氯乙基)硝基氨]羰基氨基]乙基]膦酸二乙酯。结构式见图1
    材料和方法

    1.一般资料
    病人30例，男性23例，女性7例。年龄(46=s13)a．18～65a。病人神经功能表现cKarnof~ky评分)平均(80±15)分，60～100分。肿瘤部位：额叶l6例，颞叶5例，顶叶3例，枕叶2例，胼胝体2例，丘脑基底节2例。病灶位于左侧半球J3例，右侧半球17例病理类型：星形细胞瘤25例，少支细胞瘤3例，少支星形混台瘤1例，节细胞胶质瘤1例病理分级：胶质瘤Ⅱ级14例，Ⅲ级16例。所有病例均经手术证实，其中次全切除21倒。部分切除5例，活检4例。2例病人化疗中接受常规放疗，全脑剂量40GBq，肿瘤局部加20GBq，分3O次，持续约6wk。1例病人本次化疗前3mo接受过化疗，为替尼泊苷(teniposide)+司莫司汀(se．mustine)方案。

    2人选标准(1)幕上恶性胶质瘤，根据WHO分类或Kernohan分类Ⅱ级以上。(2)年龄18a以上。(3)在至少4wk内未经化疗(亚硝脲类药物需6wk)和免疫治疗。(4)以前未接受福莫司汀。(5)病人必须脏器功能正常，特别是骨髓功能正常：中性粒细胞高于2×10·L(或WBC高于4×10·L’)．血小板高于100×100·L，血红蛋白高于l10g·L’。，肌酐，AST，ALT．碱性磷酸酶正常，总胆红素小于18,~mol·L。

    3排除标准(1)幕下恶性胶质瘤。(2)伴随不能控制的感染、严重的内科或精神疾病。(3)不能服用皮质激素者。(4)怀孕和哺乳期妇女。

    4治疗方法
   
    给药前可肌内注射甲氧氯普胺1Orag。在d1，8，15分别以福莫司汀(法国Servier药厂生产，进口批准号X981950，规格每支208mg)100mg·m～，溶于5％葡萄糖氯化钠注射液250mL静脉滴注1h以上，停药5wk，随访CT或MR[，比较治疗前后肿瘤变化。维持期治疗每3wk静脉注射1次，剂量同上，共1～5次

    5结果判断
   
    (1)肿瘤控制：治疗后8wk随访cT或MRI增强扫描，评价抗肿瘤作用。肿瘤体积=最大直径×垂直最大直径)(高／2。客观控制率定义为肿瘤缩小50％以上。稳定控制率为肿瘤缩小未达50％。无效率为病情进展，肿瘤继续生长。

    (2)毒副作用：每次化疗前评价，检查全血常规、血清尿素氮、肌酐、血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素等，根据WHO标准分级。

    结果

    1肿瘤控制3O例病人，客观控制率达到2O％(6例)，其中完全控制3例(星形细胞瘤Ⅱ级2例，Ⅲ级1例)，肿瘤消失；部分控制3例(星形细胞瘤Ⅱ级l例，Ⅲ级2例)，肿瘤明显缩小。稳定控制率为57％(17例)，其中星形细胞瘤Ⅱ级l0例，Ⅲ级7例。无效率达23％(7例)，其中星形细胞瘤Ⅱ级1例，Ⅲ级6例。

    2毒副作用较常见的毒副作用是可逆性的血液学毒性，一般发生在首次用药2～3wk后。白细胞毒性I级以上的达到40％，恶心呕吐较常见，发生率为70％，一般在静脉滴注后05～3h，通常较轻微，运用甲氧氯普胺等止吐剂均能很好控制。肝功能异常7％。未见肾功能异常：

    讨论

    福莫司汀和其他亚硝脲类药物一样，其抗肿瘤的机制主要是与抑制肿瘤细胞DNA的合成有关。福莫司汀对多种肿瘤细胞有生长抑制作用51。1991年Frenay等报道福莫司汀临床治疗成人幕上复发恶性胶质瘤，包括21例胶质母细胞瘤，9例间变胶质瘤，6例低度恶性胶质瘤，1例松果体母细胞瘤。在32．7wk时客观控制率26％，稳定率47％，病灶进展26％。本研究中的客观控制率达20％，稳定控制率选57％。目前福莫司汀与其他亚硝脲类药物如卡氨芥(BCNU)、尼莫司汀(AC—NU)等的对照研究未见报道。文献报道另一亚硝脲类新药HECNU的客观控制率为20％。福莫司汀能否成为替代其他化疗药物，成为恶性胶质瘤的单用药物，其长期疗效还有待于进一步随访观察。福莫司汀的毒性作用较轻微，比BCNU低，这可能与它对细胞的谷胱甘肽还原酶无直接抑制作用有关，主要为骨髓抑制反应，胃肠道反应，肝、肾毒性罕见。福莫司汀的毒副作用与毒性强度有关，与给予的剂量无密切相关。文献报道，骨髓抑制在接受过化疗的病人中更常见，定期随访血象非常重要。