抗独特型抗体免疫治疗卵巢癌

导读：由于肿瘤抗原纯化困难,且已发现的特异性抗原极少,故能模拟肿瘤抗原的抗独特型抗体成为重要的替代品,称为“抗独特型疫苗”。该种疫苗大批量制备相对容易,且可在基因水平进行改造。

    卵巢癌缺乏早期诊断的方法，70%~80%患者被发现时已为晚期，常规手术和化疗难以治愈，但经肿瘤细胞减灭术后，约80%的患者对化疗敏感。遗憾的是，即使临床达到完全缓解，仍有超过50%的患者将在2~3年内复发。已有临床完全缓解后继续用化疗进行巩固治疗的尝试，但迄今为止尚无十分成功的报道。为解决上述问题，近年来以各种肿瘤疫苗为代表的免疫治疗倍受关注。人们试图将免疫治疗作为辅助治疗手段之一，针对手术和化疗后残留的微小病灶及其巩固治疗，以延缓甚至控制复发。

    国外多种肿瘤的抗独特型抗体已进入或完成Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床研究。抗独特型抗体105AD7治疗骨肉瘤的Ⅰ期临床研究显示其副作用较小。抗独特型抗 MK2-23治疗恶性黑色素瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示其能够诱导出特异的免疫应答。将抗独特型抗体Bec2应用于515例小细胞肺癌患者的Ⅲ期临床试验结果表明，对抗独特型抗体产生反应的患者，其生存期明显延长。模拟癌胚抗原(CEA)的抗独特型抗体3H1与化疗配合治疗结肠癌的Ⅲ期临床研究亦得到相似结果。

    在卵巢癌方面，英国研发的抗MUC1抗独特型抗体HMFG1治疗卵巢癌的Ⅰ期临床试验显示其副作用较小。德国Wagner的研究小组采用CA125的抗独特型抗体ACA125治疗119例复发性卵巢癌患者的Ⅱ期临床研究表明，产生免疫应答的患者，其生存期明显延长。国内也已有鼻烟癌抗独特型抗体用于临床的报道。

    北京大学人民医院妇科肿瘤中心医师们历经十余年，对卵巢癌抗独特型抗体进行了系列研究。早在上世纪90年代初期，他们采用自己制备的同位素标记抗卵巢癌单克隆抗体对卵巢癌患者进行放射免疫显像诊断，发现同样为Ⅲ期卵巢癌，显像组患者的3年生存期为63%，而对照组仅为25%。他们认为是鼠源性单抗进入人体诱导产生了抗独特型抗体所至。

    据此，他们通过杂交瘤技术制备出抗独特型抗体6B11，应用基因工程技术克隆6B11单链可变区基因(ScFv)，制备了单链抗体6B11ScFv。用 6B11ScFv分别与人GM-CSF、人IgG1铰链区和CH3区融合构建了6B11GM融合蛋白和 6B11抗独特型微抗体(6B11Minibody)。这在一方面实现了某种程度的人源化，另一方面,这2种疫苗经实验证实均不需佐剂就可以在体内、外诱导出有效的抗卵巢癌免疫反应。经人外周血淋巴细胞免疫重建的荷人卵巢癌SCID小鼠模型体内实验表明，6B11抗独特型微抗体可明显延缓腹水产生，并延长生存期。

    树突状细胞(DC)负载6B11抗独特型微抗体制备的DC疫苗，可以诱导卵巢癌患者外周血淋巴细胞产生特异性的细胞毒T细胞，杀伤抗原表达阳性的自体卵巢癌细胞。目前，该中心研制的6B11抗独特型微抗体的产业化和临床试验申报工作正在进行中。