胃癌的临床病理学与生物学特征

     胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率居消化道肿瘤的首位。胃癌病理分型系统众多，传统分型以形态结构和细胞组织学特性为基础，不同组织类型的胃癌，其形态结构和生物学行为各异，流行病学和分子机理亦不同。

     一、胃癌病理学分型

     1、常用分型：现有的胃癌病理分型系统众多，目前常用的是组织形态学分型，有Borrmann分型、WHO分型和Lauren分型等。

     1.1 Borrmann分型

     由德国病理学家Borrmann于1926年提出的一种分型方法，主要根据肿瘤在黏膜面的形态特征、外生性和内生性的比例进行分型，将胃癌分为4型：Ⅰ型（结节型），肿瘤向腔内生长，呈息肉状，基底较宽，境界较清楚，溃疡少见，但可有小的糜烂，此型最少见。Ⅱ型（溃疡局限型），肿瘤有较大的溃疡形成，边缘隆起明显，境界较清楚，向周围浸润不明显。Ⅲ型（浸润溃疡型），肿瘤有明显的溃疡形成，边缘部分隆起，部分被浸润破坏，境界不清，向周围浸润较明显，癌组织在黏膜下浸润的范围超过肉眼所见的肿瘤边界，是最为多见的类型。Ⅳ型（弥漫浸润型），呈弥漫性浸润生长，难以确定肿瘤边界，由于癌细胞弥漫浸润及纤维组织增生，致胃壁增厚、僵硬，称“革囊胃”。Borrmann分型是胃癌经典的分型方法，目前国际上仍广泛采用。

     1.2　Lauren分型

     1965年Lauren根据胃癌的组织结构和生物学行为，将胃癌分为肠型和弥漫型。肠型胃癌起源于肠化生黏膜，一般具有明显的腺管结构，瘤细胞呈柱状或立方形，可见刷状缘，瘤细胞分泌酸性黏液物质，类似于肠癌的结构；常伴有萎缩性胃炎和肠化生，多见于老年男性，病程较长，发病率较高，预后较好。弥漫型胃癌起源于胃固有黏膜，癌细胞分化较差，呈弥漫性生长，缺乏细胞连接，一般不形成腺管，许多低分化腺癌和印戒细胞癌属于此型；多见于年轻女性，易出现淋巴结转移和远处转移，预后较差。在美国的调查显示，肠型胃癌的发病率在美国男性、女性、非裔和白人中均呈现下降趋势，而弥漫型胃癌在同等人群中却呈上升趋势，发病率从1978年的 0.3/100,000人增加至2000年的1.8/100,000人，其中以印戒细胞癌的增加最为明显。还有研究表明，部分弥漫型胃癌有家族聚集和遗传性，家系连锁研究发现CDH1基因胚系突变是其发病原因。Lauren分型不仅反映肿瘤的生物学行为，而且体现其病因、发病机理和流行特征。该分型的另一优点是可以利用胃镜下活检组织进行胃癌分型，指导手术治疗。Lauren分型简明有效，常被西方国家采用。但有10%～20%的病例兼有肠型和弥漫型的特征，难以归入其中任何一种，从而称为混合型。

     1.3　WHO分型

     WHO于1979年提出以组织来源及其异型性为基础的国际分型。该系统将胃癌分为腺癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、类癌、未分化癌和不能分类的癌。当两种类型组织并存时，根据占优势的组织分型，同时注明次要组织类型。同时又将腺癌按组织学特点分为： 乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌；按分化程度(分化程度最低的部分)分为：高分化型、中分化型和低分化型腺癌。1990年WHO对胃癌组织分型进行修改，新的标准将胃癌分为上皮性肿瘤和类癌两类，上皮性肿瘤包括腺癌(乳头状腺癌、管状腺癌、低分化腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌)、鳞腺癌、未分化癌和不能分类的癌。胃肠类癌是生长缓慢、表现复杂的神经内分泌肿瘤。 2000年新的WHO诊断标准根据其分化程度、肿瘤大小、浸润深度、血管侵犯和转移来区分类癌的良恶性。恶性类癌细胞有中度以上异型性、核分裂指数增高(>2/10 HPF)或肿瘤直径>1 cm或肿瘤侵入肠壁(固有肌层或肌层外)或有淋巴结、肝脏转移。良性类癌细胞有中度以下异型性、核分裂指数≤2/10 HPF、肿瘤直径≤1 cm、肿瘤无局部浸润和转移等特点。将胃类癌分为Ⅰ～Ⅲ型：Ⅰ型，伴有慢性萎缩性胃炎；Ⅱ型，可伴有卓-艾综合征和多发性内分泌肿瘤 (MEN2I)；Ⅲ型，散发性胃类癌。

     2、其他分型

     2.1　早期胃癌

     日本消化内镜协会于1962年提出早期胃癌的概念，指病变仅侵及黏膜或黏膜下层，不论癌肿大小和有无淋巴结转移。与之对应的是，病变深度已超过黏膜下层的胃癌称为进展期胃癌。进展期胃癌再根据Borrmann分型法分类，这也是目前世界上广泛采用的胃癌分类方法。早期胃癌根据大体形态分为3型：隆起型、浅表型和凹陷型；以浅表型最为常见，且常与其他型合并存在，该型又分为浅表隆起型、浅表平坦型和浅表凹陷型3个亚型。总体上，在亚洲国家均以浅表凹限型和凹陷型多见。早期胃癌的肿瘤直径一般<3 cm，淋巴结转移少，其预后良好。随着胃癌诊断技术的发展，1978年日本消化内镜协会又提出了微小胃癌和小胃癌的概念，规定病灶最大直径<5 mm为微小胃癌(microgastric cancer)，病灶最大直径在5～10 mm为小胃癌(small gastric cancer)。小胃癌和微小胃癌均是早期胃癌的一种特殊类型，以浅表平坦型多见，分化较好。其中超微小癌 (“一点癌”)是微小胃癌的特殊类型，指经胃镜黏膜活检为癌，但是手术后切除胃标本经全部系列取材也未能找到癌细胞者。

     2.2　维也纳（Vienna）分型

     胃黏膜上皮异型增生为癌前病变，但不同学者对胃黏膜上皮异型增生的命名、性质、治疗均有不同的见解，尤其异型增生与黏膜内癌的关系一直存在争议。1998年的维也纳（Vienna）分型统一了东西方学者在消化道早期肿瘤诊断中的认识，并提出了相应临床处理措施。维也纳分型将胃肠道上皮增生分为5型：Ⅰ型，无肿瘤细胞和异型增生，包括正常上皮的炎性反应、再生、肥大、萎缩、异型性等；Ⅱ型，可疑的异型增生；Ⅲ型，无浸润的低度异型增生； Ⅳ型，无浸润的重度异型增生；其又分为重度异型增生、原位癌和可疑的浸润性癌；Ⅴ型，浸润癌；其又分为黏膜内癌和黏膜下癌。WHO于2000年将 Vienna分型法做了修订，将原来Ⅴ型中的黏膜内癌划归为Ⅳ型，这种分型明确区分黏膜内癌和黏膜下癌，解决了黏膜内癌的定义问题，有利于指导治疗。

     2.3　日本胃癌分型

     日本胃癌研究会在第13版《胃癌外科病理处理规约》中将胃癌分为一般型和特殊型。一般型包括乳头状腺癌、管状腺癌(高分化型、中分化型)、低分化腺癌(实性型、非实性型)、印戒细胞癌和黏液腺癌。特殊类型包括鳞腺癌、鳞癌、类癌和其他不能分类的癌。与Lauren分型相比，乳头状腺癌和管状腺癌相当于肠型胃癌(分化型)，低分化腺癌和印戒细胞癌相当于弥漫型胃癌(未分化型)，而黏液腺癌根据其主要成分而定。与WHO分型不同的是，没有将未分化癌单独作为一型，而是将未分化癌伴少量腺癌细胞的胃癌划分为低分化腺癌。总体上，日本胃癌分型与WHO分型差别不大，目前我国也多采用此分型。

     2.4　Goseki分型

     于1992年根据腺管的分化程度和胞浆内黏液丰富度将胃癌分为4型：Ⅰ型，腺管分化好但是胞浆黏液少；Ⅱ型，腺管分化好且胞浆黏液丰富；Ⅲ型，腺管分化差且胞浆黏液少；Ⅳ型，腺管分化差但是胞浆黏液丰富。由于胞浆黏液及腺管分化程度均与预后有关，因此Goseki分型被认为除具有可重复性、简洁、实用等优点之外，在判断预后方面仅次于TNM分期。Goseki分型与Lauren分型相比，有相关性，但无优越性，也不是评估预后的有效指标。

     2.5　生长方式分型

     生长方式分型主要是Ming分型，此分型在反映肿瘤的生物学行为方面优于组织学分型，且与患者预后有一定关系。Ming分型将胃癌分为膨胀型和浸润型。膨胀型肿瘤呈膨胀性生长，癌细胞集聚成大的团块状，边界清楚。浸润型肿瘤呈浸润性生长，瘤细胞分散成条索状，不形成大的团块，与周围组织无明显的界限，多为低分化腺癌或印戒细胞癌，预后较前者差。

     2.6　浆膜浸润分型

     以浆膜和淋巴结受癌细胞浸润与否为基础的分类，该方法将胃癌分为3型：Ⅰ型，浆膜与淋巴结均无癌细胞浸润；Ⅱ型，浆膜与淋巴结其中之一有癌浸润；Ⅲ型，二者均被癌浸润。同时发现D2根治术后Ⅰ型复发率低，Ⅲ型复发率高，从而认为该分型可预测肿瘤的复发。

     二、胃癌病理学与分子生物学研究的互相渗透

     分子病理学诊断将分子杂交技术与组织形态学检测相融合，是继免疫组织化学技术后病理学研究领域又一次革命。其将胃癌研究由组织形态水平推进到分子微观水平，对确定胃癌的分期、分级、决定治疗方案和预后有重要的指导意义。胃癌是多基因、多步骤改变的结果，涉及到基因组不稳定性、癌基因激活、抑癌基因失活、基因表达水平改变等。基因组不稳定性包括染色体杂合性缺失（LOH）和基因组微卫星不稳定性（MSI）。发现胃类癌的发生与8p染色体发生LOH有关。认为LOH基因型可能是一个独立的预后因子，高频率LOH导致较差的预后，而22号染色体上的LOH与胃癌组织学进展恶化有关。MSI指由于基因复制错误而引发重复序列长度改变。胃腺瘤和肠化生上皮中有MSI，提示MSI可能参与胃癌的发生；老年、幽门部、BorrmannⅡ型及肠型胃癌与MSI有关，有 MSI者淋巴结转移率低，预后较好。被激活的癌基因有癌基因c-met和c-erB-2。研究发现c-met在肿瘤组织及血清中的过表达与淋巴结转移和肿瘤分期有密切关系，可作为非浸润检测和肿瘤预后分析的辅助方法。C-erB-2的基因型与淋巴结转移的关系最为密切，可根据其跨膜区单个核苷酸的多态性预测形成恶性肿瘤的风险。研究显示, 抑癌基因p53、FHIT、APC的突变及异常表达与肿瘤的类型、等级及发展阶段有关。APC基因的突变频率在肠型胃癌中高于弥漫性胃癌。

     影响胃癌分期和预后的因素较为复杂，有肿瘤生长方式、组织学类型、肿瘤细胞黏附性、临床分期、癌基因表达、浆膜层受浸润及淋巴结转移等。现有胃癌病理分型系统众多，但是仍缺乏公认的分型标准。理想的分型系统不仅要反映胃癌的生物学行为和宿主的抗肿瘤能力，而且应具有可重复性和临床实用性。随着免疫组织化学及分子生物学的发展，胃癌的病理形态学与免疫学及分子生物学研究之间越来越密不可分，为探讨胃癌发病机理及新的病理分型开辟了新途径，为难以分型、难以诊断的胃癌提供了有效的分型手段，使胃癌的病理分型更加能够揭示肿瘤组织的生长活性和宿主的免疫防御反应在肿瘤生长、浸润和转移方面的作用，从而更加准确地指导治疗，判断预后。