乳腺癌内科治疗若干热点问题的讨论
导读：在科学和人文结合的现代乳腺癌治疗新理念指导下，乳癌内科治疗的趋势是标准规范药物治疗的前提下，选择性更好的靶向药物治疗.
在科学和人文结合的现代乳腺癌治疗新理念指导下，乳癌内科治疗的趋势是标准规范药物治疗的前提下，选择性更好的靶向药物治疗。基于国际上大规模的临床研究，和荟萃分析结果，在乳腺癌治疗领域国际上目前有影响力并被临床普遍接受的有欧洲的St.Gallen早期乳癌治疗专家共识，美国国家癌症网（NCCN）
治疗指南。在孙燕院士倡导和直接指导下，我国学者从2006年起本着学习和保持国际治疗指南的科学性和先进性，结合中国具体国情的修订原则，专家组充分讨论后颁布了我国首部“乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识”和“中国版NCCN乳癌临床实践指南”。本文结合参与讨论修订，学习实践专家共识和治疗指南的体会，介绍目前乳腺癌治疗的基本原则，讨论乳癌内科治疗若干热点问题。
一、化疗
乳腺癌化疗药物，从环磷酰胺、甲氨喋呤、氟脲嘧啶，发展到含蒽环类药物阿霉素、表阿霉素的联合化疗，而紫杉醇、多西紫杉醇的问世成为乳腺癌化疗的一个重大突破。蒽环类和紫杉类作为乳腺癌化疗中最常用的药物，无论在乳腺癌术前新辅助、复发转移解救治疗和早期乳腺癌术后辅助治疗中都占有非常重要
位置。
1、 早期乳腺癌术后辅助化疗
早期乳腺癌术后辅助化疗加用蒽环类药物能显著提高疗效，而且常规剂量并不增加心脏毒性。蒽环类基础上加紫杉类药物可进一步提高早期乳腺癌术后辅助化疗的疗效。 2005年St.Gallen共识关于早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则，提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，分为内分泌治疗反应性、内分泌治疗无反应、内分泌治疗反应不确定，以此确定患者内分泌治疗和其他药物治疗的选择。再参考其他影响复发转移的危险预后因素将患者分为低度危险、中度危险和高度危险，给予不同类别的药物治疗方案。
低度危险的定义：患者术后腋淋巴结阴性，并同时具备以下所有特征：pT≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2(-)、年龄≥35岁。化疗方案可以选择：CMF×6周期或AC / EC×4-6周期。 中度危险的定义：① 腋淋巴结阴性，并至少具备以下特征中的一项： pT＞2cm、病理分级为2－3级、有肿瘤周边
血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄＜35岁。② LNM 1－3 和HER-2( - )。可以选择的方案有：FAC / FEC × 6 。注意Her-2低表达的腋淋巴结阳性患者也列在中危患者，治疗方案中并没有含紫杉类药物。高度危险的定义：① 腋LNM 1－3 和 HER-2 ( + ) ；② 腋LNM > 3。可以选择的化疗方案有：AC→T( AC 序贯紫杉醇 )，FEC × 3 → T × 3 ( FEC 序贯多西紫杉醇 )，TAC( 多西紫杉醇 / 多柔比星 / 环磷酰胺 ) ，A →T →C。也可以在G-CSF支持下采用每两周一次的剂量密集化疗，dd AC×4 → dd T×4 ；或ddA→ddT→ddC ( 多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺 )。
早期乳癌辅助化疗的目标应该是争取治愈，但没有目标病灶可以评价近期疗效，所以选择方案更要强调遵循指南，提倡规范，临床实践中应该注意：
（1）标准方案包括标准药物、标准剂量、标准治疗间隙和标准治疗疗程；
（2）腋结阴性患者目前不建议使用紫杉类；
（3）即使腋结1-3个的中危患者蒽环类足量化疗（CEF 6周期）效果也优于加用紫杉类 ( AC-T )；
（4）辅助治疗中蒽环类和紫杉类序贯应用比同时用效果可能更好 ( A-T > AT )；
（5）在辅助治疗阶段，紫杉醇和多西紫杉醇的治疗效果差别并不大 ( E 1199 )。
2、复发转移乳癌的解救化疗
蒽环类联合紫杉类仍是目前既往未用过蒽环和紫杉类的复发转移乳腺癌患者最有活性的联合方案之一。卡倍他滨是肿瘤选择性靶向化疗药物的代表，可以用于紫杉醇、蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者治疗。在卡倍他滨/多西紫杉醇III期临床试验结果显示卡倍他滨联合组疗效优于单药组，卡倍他滨联合多西紫杉醇的安全性良好[6]。吉西他滨在乳腺癌治疗中显示毒性低的优势，在晚期乳腺癌，吉西他宾单药缓解率达25%-46%，而紫杉类与吉西他滨合用也成为蒽环类耐药乳腺癌的又一选择。
复发转移乳腺癌化疗药物选择原则：
1、辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择 CMF 或 CAF 方案。
2、 辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选 AT方案（蒽环类联合紫杉类）。但临床应用中应特别注意：
（1） AT联合方案适用于CMF辅助治疗失败或未用过化疗的患者；
（2） 部分辅助治疗用过蒽环类和/或紫杉类化疗，但使用剂量不足或用药结束时间距复发时间较长的，即临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用 AT方案。
（3） 但AT方案不是蒽环类治疗失败患者的最佳选择，所以在现在大多数患者术后辅助治疗用过蒽环类的复发转移患者中应用机会不多。
（4）可能是术前新辅助化疗的最佳方案之一。
（5）AT方案没有在术后辅助治疗的推荐方案中。
3、蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有：
卡培他滨联合多西紫杉醇（XT）
吉西他滨联合紫杉醇（GT）。
4、紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐。可以考虑的化疗药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗。联合化疗可以选用长春瑞滨联合顺铂（NP方案），或吉西他滨联合顺铂(GP方案)。
三、内分泌治疗
乳腺癌内分泌治疗是肿瘤内分泌治疗中研究得最成熟和最有成效的，历史也最久。三苯氧胺（TAM）是乳腺癌内分泌临床上研究最多、应用最广的药物，可以用于复发转移性乳腺癌的解救治疗，术后预防复发转移的辅助治疗，以及高危健康女性预防乳腺癌。
复发转移乳腺癌的选择治疗, 要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况（ER/PgR）、Her-2 结果、年龄、月经状态及疾病进展是否缓慢。原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗；疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗；而 Her-2 过表达的患者可以考虑单用或联合使用曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗。如果ER和PR阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者可考虑化疗。推荐用于转移性乳腺癌化疗的药物包括：蒽环类、紫杉类、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨。
进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点：① 原发和/或复发转移灶肿瘤组织 ER 阳性和/或 PR 阳性； ②术后无病生存期较长的复发转移患者（如术后 2 年以后出现复发转移）；③ 仅有软组织和骨转移, 或无明显症状的内脏转移（如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移）。
激素反应性乳腺癌，是基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗的，认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益：原发灶和/或复发转移灶 ER和/或 PR 阳性；老年患者；术后无病间期较长；曾获益于既往的内分泌治疗。
基于乳腺癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁，而不合并内脏转移的患者生存期相对较长，所以尽量避免不必要的强烈化疗。而晚期乳腺癌患者治疗后疾病长期保持稳定应被视为临床获益，因为持续稳定 6 个月以上患者的生存期与 CR+PR 相同。由于内分泌治疗更适合长期用药，所以尽量延长治疗时间，从而延长疾病控制时间。
绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗的首选药物为第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，因为在他莫昔芬治疗失败的复发转移乳腺癌的二线治疗中，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。在复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗中，新一代芳香化酶抑制剂明显优于他莫昔芬。绝经前复
发转移乳腺癌患者首选化疗，在适合或需要内分泌治疗时，可采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。
新一代的芳香化酶抑制剂在乳腺癌术后辅助治疗领域也取得显著的成效。国际多中心随机对照研究，ATAC证明5年阿纳曲唑比5年三苯氧胺疗效更好，BIG1-98证明5年来曲唑比5年三苯氧胺疗效更好，MA-17和B-33证明5年三苯氧胺后再用5年来曲唑或依西美坦的疗效进一步提高。而IES-031研究证明在2-3年三苯氧胺
治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改善患者预后，表明绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂，都能取得较好疗效，这些研究都证明5年三苯氧胺的辅助治疗已经不再是金标准。
欧美乳腺癌内分泌治疗的临床研究偏重于绝经后患者，但我国乳腺癌患者发病年龄较轻，绝经前较多。卵巢去势术治疗绝经前晚期乳腺癌早有成功经验。卵巢去势术可以采用卵巢切除术、放射去势术和药物去势术。以诺雷德（Zoladex）为代表的药物性卵巢去势，克服了手术和放疗去势的缺点，在提倡生活质量的
今天，更能为众多年轻患者所接受。2001年10月，从患者生活质量考虑，我们在国内最早提出，药物性卵巢去势联合第三代芳香化酶抑制剂治疗绝经前受体阳性乳腺癌的新思路，并开展临床研究，创新性的治疗思路已经在部分患者中显示了良好的治疗效果。
目前为止，三苯氧胺仍然是乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物，绝经后患者不同阶段加用第三代芳香化酶抑制剂，疗效优于单用三苯氧胺5年。综上所述，对于绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：
1. 术后阿那曲唑5年或来曲唑5年;
2. 三苯氧胺2－3年后，再序贯使用2－3年依西美坦或阿那曲唑;
3. 三苯氧胺5年后, 后续强化使用来曲唑5年或依西美坦5年;
4. 各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺5年。
绝经前激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：
1. 先用三苯氧胺2－3年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂。
2. 如果三苯氧胺2－3年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5年，如5年后进入绝经后，再用5年来曲唑作为后续强化治疗。
3．三苯氧胺5年。
4. 对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。
四、分子靶向治疗
人类基因组计划的研究成果给肿瘤分子诊断和分子靶向治疗带来了巨大的影响，人类可以在分子水平上去研究乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展，在分子水平设计针对不同靶点的新型药物。赫赛汀（Herceptin）是针对HER2的单克隆抗体，因其在乳腺癌治疗取得的卓越疗效，成为肿瘤分子靶向治疗的代表。随着分子生物学技术的进步，对肿瘤发生、侵袭的机制从分子水平的认识越来越深入，开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，近几年针对人表皮生长因子受体（HER）家族、血管生成通路、细胞增殖通路、细胞周期调节、凋亡通路等为靶点的治疗已取得可喜的进步。
1、 HER受体家族为靶点的药物
HER家族是一组跨膜的受体，由胞外配体结合域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。该家族包括4个成员，即HER1、HER2、HER3和HER4。临床前研究认为，HER2过表达是肿瘤形成的早期事件，通过细胞周期在肿瘤生长过程中扮演重要角色。HER1过表达是肿瘤发展过程中的较晚期事件。同时表达HER1和HER2的乳腺癌，多对内分泌治疗耐药。因此，针对HER家族为靶点的药物是研发的热点。
（1）HER-2抑制剂
曲妥珠单抗(赫赛汀)是重组的人源化单克隆抗体，是乳腺癌治疗领域的第一个分子靶向药物。赫赛汀单药治疗复发转移乳癌的有效率为15%－30%，与化疗联合可以提高疗效。Herceptin的一项469例Her-2阳性复发转移乳腺癌患者的 Ⅲ期临床研究证实，Herceptin联合紫杉醇组较单药紫杉醇治疗，有效率明显提高，并且能够延长生存期。基于该研究结果，美国于1998年、欧盟于2000年批准Herceptin联合紫杉醇用于治疗Her-2过表达晚期乳腺癌。在中国孙燕教授组织的国内临床研究，治疗31例HER2过表达晚期乳腺癌的临床研究，有效率为25.8%，我们自己的研究也显示了相似的疗效。赫赛汀于2002年在我国上市。
赫赛汀在晚期乳腺癌领域取得疗效，在早期乳腺癌术后辅助治疗领域也取得很好疗效。有中国学者参加的国际多中心临床研究NASBP-31研究、NCCTGN9831、BCIRG006研究和HERA研究相继公布了初步研究结果，证实了赫赛汀在乳腺癌辅助治疗中的积极作用。四项研究总计入组13000名早期乳腺癌患者，全部为
HER2 IHC检测3＋或FISH检测阳性。研究证实赫赛汀能使早期乳癌患者在常规放化疗基础上，复发风险下降39%－52%，因此赫赛汀为HER2阳性的早期乳腺癌患者提供了一个重要的治疗手段，对HER2阳性患者的治疗具有里程碑的意义。美国和中国2006年NCCN治疗指南都将赫赛汀列入HER2阳性乳腺癌辅助治疗的推荐。
（2）HER1抑制剂
以HER1为靶点的有小分子酪氨酸激酶抑制剂艾罗替尼（商品名Tarceva ）和吉非替尼（商品名易瑞沙，Iressa），还有大分子的单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab，C-225）。
吉非替尼治疗乳腺癌的临床前研究较多，但临床研究多数显示单药吉非替尼治疗复发转移乳腺癌疗效较差，Fountzilas G等进行的吉非替尼与泰素、卡铂的联合治疗研究，取得了57.3%的有效率，但与既往泰素与卡铂联合治疗报道的结果相似，即联合吉非替尼后疗效未见增加。这些研究失败的原因可能是并没有找对吉非替尼有效的靶人群。在肺癌研究中显示吉非替尼与EGFR的基因突变、拷贝数相关，因此其治疗可能需要多项分子指标以预测疗效，指导个体化治疗。 艾罗替尼在非小细胞肺癌和胰腺癌治疗中取得了较好疗效，但在乳腺癌治疗中还没有更多阳性结果的报告。单克隆抗体西妥昔单抗临床上证实对结肠癌和头颈部肿瘤有效，在乳腺癌治疗领域有其与化疗药物联合的研究正在进行中。
（3）HER受体多靶点的抑制剂
Lapatinib是HER1和HER2两个受体的小分子抑制剂。临床前研究显示，通过降低两种受体同型二聚体或异二聚体的酪氨酸激酶域磷酸化，阻断信号传导，从而抑制HER1或HER2表达的乳腺癌细胞系生长，并诱导凋亡。Burris等进行了一项I期临床研究，总计入组66例，其中30例为复发转移患者，有效患者4例（13%）
，而这4例患者全部是赫赛汀治疗失败的，10例经5个月中位随访病情维持稳定。一项单药Lapatinib治疗赫赛汀失败的晚期乳腺癌II期研究中，入组41例患者，有效率为10%，在16周时有25%的患者病情稳定。
2006年ASCO会议上报告了一项Lapatinib联合希罗达与单药希罗达比较的III期临床研究结果。该研究入组HER2阳性，既往曾接受过蒽环、紫杉和赫赛汀治疗的复发转移乳腺癌患者。联合组160例，单药组161例，两组患者的基线特征相似。联合组接受的治疗是Lapatinib 1250mg/天，希罗达 2000mg/m2，第1－14天。
单药组希罗达剂量是2500mg/m2，第1－14天，3周一个周期。结果显示，联合组的中位疾病进展时间是36.9周，单药组是19.7周（危险比 0.51,P＝0.00016）。联合组和单药组的无进展生存分别是36.9周和17.9周（危险比 0.48,P＝0.000045）。两组的总有效率差异无显著意义(P＝0.113)。但值得注意的是中枢神经系统的转移联合治疗组少于单药组（分别为4例和11例）。该项研究为难治性乳腺癌提供了有一新希望。
2006年ASCO会议报告Lapatinib在HER2过表达晚期乳腺癌脑转移患者中的疗效更令人振奋。正在进行的研究，现入组39例，全部是在赫赛汀治疗过程中出现脑转移的，其中38例为放疗后进展。接受Lapatinib治疗（750mg 口服 2/日）。研究结果显示，2例患者PR，并维持治疗分别为158天和347天，证明Lapatinib
可以穿透血脑屏障。
在难治的炎性乳癌治疗中，Lapatinib也显示了良好疗效。EGF103009研究报告了初步结果。34例炎性乳癌，17例进行了分子指标测定，11例HER2过表达（A组），6例HER1阳性而HER2阴性（B组），结果显示A组有效率为72%，B组无一例有效。目前有关Lapatinib有一系列III期研究正在进行，包括Lapatinib联合泰
素、联合希罗达、联合来曲唑、同时联合赫赛汀和泰素以及单药治疗脑转移等。相信随着更多临床研究结果的报告，在赫赛汀之后，将为HER2过表达乳腺癌患者治疗再次带来新的惊喜。
2、血管生成抑制剂
新生血管是肿瘤发生、增殖、侵袭的必要条件，血管内皮生长因子（VEGF）是影响新生血管形成的最重要因素。贝伐单抗（Avastin ）是一种重组的人源化单克隆抗体，通过与内源化的VEGF竞争性结合VEGF受体，使内源的VEGF生物活性失效，从而抑制内皮细胞的有丝分裂，增加血管通透性，减少新生血管形成，
最终达到抑制肿瘤生长的作用。
E2100研究是一项比较贝伐单抗联合泰素与单药泰素，一线治疗晚期乳腺癌的III期临床研究。研究中泰素治疗采用了每周治疗（90mg/m2 第1,8,15天），贝伐单抗 10mg/Kg,每2周1次，4周为1个周期。总计入组715例患者，联合治疗提高了有效率（28.2% VS 14.2% P< 0.0001），延长了无进展生存时间（ 10.97
月 VS 6.11月，P< 0.001）。目前，美国NCCN治疗指南已经将该治疗方案列入其中。除贝伐单抗外，还有其他的抗血管形成的药物正在研究中，如SU11248是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向作用于血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、KIT蛋白和FLT3蛋白，而发挥抗肿瘤和抗血管生成作用。其中，PDGFR、VEGFR和KIT蛋白在乳腺癌发生发展中起重要作用，SU11248做为抑制剂可以发挥治疗乳腺癌作用。一项II期研究结果看到17%的有效率，进一步的研究正在进行中。
3、其他分子靶点
在乳腺癌治疗领域，还有其他一些靶点的药物正在研究中。如针对RAS家族、法尼基转移酶抑制剂、泛素－蛋白酶通路等。这些相关药物还在I、II期临床研究阶段。随着人类对肿瘤发生发展分子机制认识的逐渐深入，必将有更多针对不同分子靶点的药物问世。加上药物基因组学研究结果的丰富，将使肿瘤治疗最终达到“真正的个体化治疗”，即按照每个患者的遗传学状况用药，使患者受益最大，而面临最小的不良反应。
通过多学科协作，从整体、器官、细胞、分子水平，深入探讨乳腺癌生物学特点和临床预后及治疗效果的关系，指导医生制定带有预见性的个体化规范治疗方案，从而提高乳腺癌治疗的总体水平，改善患者的生活质量。
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