剪不断理还乱的贝伐单抗与胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤仍然是最致命的肿瘤之一，即使经积极的综合治疗，其中位生存期也仅有约15个月。

在针对胶质母细胞瘤的血管生成特征进行靶向治疗的思路引导下，研究者连续进行了几项靶向血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的临床2期试验。这些早期试验的磁共振成像（MRI）结果（以及，某些情况下的临床缓解）显示目前尚无有效治疗手段的复发性胶质母细胞瘤患者出现了戏剧性且空前的缓解率，从而导致美国食品和药物管理局（FDA）在2009年批准贝伐单抗用于复发性胶质母细胞瘤的治疗。

然而几乎与此同时，对于贝伐单抗真实临床获益的质疑也浮出水面，鉴于大多数患者出现的缓解持续时间较短，研究者意识到，从成像结果来看大部分缓解也可能是肿瘤相关的血管稳定效应所致，而非真实的抗肿瘤疗效。

这一以严肃著称的杂志发表了两篇安慰剂对照、随机试验—胶质母细胞瘤的阿瓦斯丁（AVAglio）试验和肿瘤放射治疗组（RTOG）0825试验—旨在评估贝伐单抗加最佳标准方案（放疗和替莫唑胺化疗）治疗新诊断的胶质母细胞瘤的临床受益。

这两项试验采用几乎相同的设计，入组患者的特征也相似，试验的主要终点均为无进展生存和总生存。试验主要转归的一致性折射出试验设计的一致性，两项试验的结局都显示贝伐单抗治疗组无进展生存期延长3到4个月，但总生存无显著效应。

为什么无进展生存的延长并未转化为总体生存的增加呢？最明显的解释是，近一半的安慰剂组患者在复发时才接受贝伐单抗治疗，由于患者交叉，从而有可能稀释贝伐单抗的生存优势。相反，看起来似乎贝伐单抗对肿瘤进展几乎不产生作用，但实际上当使用MRI来进行评估时无进展生存期分明延长了，这彰显了贝伐单抗减少肿瘤血管生成的作用。事实上，未引入贝伐单抗之前的其他试验中，替莫唑胺治疗组患者的生存期仅比 RTOG 0825 和AVAglio试验中稍微少一点。

虽然生存依然是评估疗效的标准，但临床获益也可通过诸如以下变量来加以评估：生活质量及其他由患者报告的转归，它们均可潜在用作促进FDA批准一款新药的标准。因此， RTOG 0825 和AVAglio试验中均使用了患者报告的转归、如生活质量和神经认知功能测量结果，在上述试验中用作次要终点。

AVAglio试验表明患者生活质量及体力状态出现改善或维持的时间较长，RTOG 0825试验表明，生活质量和神经认知功能不断恶化。数据采集、分析方法以及手术切除范围等方面的细节差异虽然细微，但都可能影响到结局，两项试验出现差异的原因仍是一个谜。

上述差异既非微不足道也非学术分岐，如果贝伐单抗可引起生活质量和体力状态的改善和维持，那么，不管其生存效应如何，将其应用于胶质母细胞瘤初始治疗的一部分都将会引起轩然大波。相反，如果贝伐单抗引起神经认知功能的恶化，那么毫无疑问不应将其作为初始治疗的一部分，特别是在其生存效应不明的前提下。

我们将何去何从？首先最迫切的是，RTOG 0825和AVAglio试验调查人员需共享原始数据，独立研究机构（包括FDA）应介入解决贝伐单抗对生活质量和神经认知功能的疗效问题。进一步的努力应着眼于甄别成像标志物和生物标志物，它们或是贝伐单抗治疗个体患者出现缓解的预测因子。

此外，考虑到抗VEGF药物对MRI成像结果会产生复杂影响，目前应用的患者报告结局的方法也受到质疑，需要甄别出新型且强力的成像和临床终点，并将其用于未来的胶质母细胞瘤临床试验。

鉴于试验中所见的进展时使用贝伐单抗会增加肿瘤侵袭性，未来贝伐单抗用于胶质母细胞瘤的试验也需探讨其与可抑制胶质瘤侵袭的其他新药联合使用时的活性问题（如c-Met的抑制剂）。

最后，需要指出的是虽然存在不足，但贝伐单抗依然是除替莫唑胺外治疗胶质母细胞瘤最重要的单药，目前这一患者人群的治疗选择非常有限。正在进行中的和未来的试验都需更好地定义如何以及何时将贝伐单抗用于上述患者人群。