胃癌个体化的辅助化学治疗

　　化疗药物的不断进步提升了其在胃癌治疗中的作用，如何实现细胞毒药物和靶向药物在进展期胃癌中的个体化治疗成为大家讨论的热点。胃癌病理分型，如Lauren 分型，在一定程度上反映了胃癌的组织学起源、细胞分化、病因、发病机制、流行病学特点、生物学行为，与胃癌的预后甚至化疗药物的选择均有一定的相关性。辅助化疗，目前来自于ACTs-GC 和CLASSIC 研究证据，一是S-1 单药，另是Xelox 方案，2 个临床研究都显示Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者术后辅助化疗可以提高3 年DFS 10% 至14%，实验结果不是所有患者都能从辅助化疗中获益。

　　S-1 单药辅助化疗在ⅢB 期胃癌患者中未达到统计学差异，而且还看到单药S-1 与单纯手术比较，远处转移发生率也无差异，这说明分期较晚、肿瘤负荷量较大的患者，单药尚不足以预防复发和远处转移。而XELOX 辅助化疗，在预防局部复发和远处转移中与对照组比较都有显著差异，而对于没有淋巴结转移的患者，XELOX 与对照组比较并没有明显差异，而且女性患者以及腹膜转移的患者获益率也稍低于局部复发和远处转移的患者。这对我们临床实践中根据患者分期情况来选择辅助化疗药物和翻案有重要的指导意义，分期较晚、术后复发转移风险高者更多考虑联合化疗，而分期较早，无淋巴结转移的患者、耐受性差的患者可以考虑单药。更进一步的分子分型发现，肿瘤TP、TS、ERCC1 等表达也与药物的选择相关。

　　由于术后辅助化疗近期疗效评价观察上的困难，使得胃癌术后辅助化疗个体化要求更为迫切。目前诸多临床研究除去长期随访外，还有结合术前新辅助化疗的疗效以及肿瘤分子标记物的分型等手段，有望使不同体质、不同生物学类型、不同预后的胃癌患者得到合理的辅助化疗，以便进一步提高胃癌的治愈水平。但个体化辅助治疗研究在临床上更难做，既要选择药物疗效同时还要关注药物的安全性以及长期毒性，如第二肿瘤、生殖影响等，观察周期太长，且有待于多个学科的合作。

　　以紫杉醇为例，无论是单药还是联合用药均能使胃癌患者获益。但在临床治疗中，仍有30% 左右的患者不能从紫杉醇治疗中获益。经过研究提示紫杉醇在弥漫型胃癌中的疗效可能优于肠型胃癌患者。紫杉醇与β微管蛋白结合，影响αβ微管蛋白二聚体与微管间的动态平衡，促进微管蛋白组装成微管，并使已组装的微管凝结、聚集，阻滞其解聚成亚单位，使细胞停滞于G2/M 期。此外，紫杉醇还能诱导TNF-α的表达、下调胞浆IκB-α水平，激活NF-κB 并促进其转移至细胞核参与调控下游基因。同时，紫杉醇还可激活或调节多种凋亡相关基因或蛋白的表达，如Bcl 家族、P53、P21、Fas/Fas 配体及半胱天冬酶(Caspase)家族等，可诱导细胞出现典型的凋亡形态学改变。

　　辅助化疗方案应根据患者的病理分期、手术方式、高危因素、体力状况、伴随疾病等进行选择，应尽量采取两药甚至三药的联合方案进行辅助化疗。化疗后再做全面检查可以确定化疗效果，以指导有效治疗胃癌。