乳腺癌内分泌治疗
导读：内分泌治疗是乳腺癌主要全身治疗手段之一。早在十九世纪末，人们已经开始应用双侧卵巢切除治疗绝经前晚期乳腺癌。
内分泌治疗是乳腺癌主要全身治疗手段之一。早在十九世纪末，人们已经开始应用双侧卵巢切除治疗绝经前晚期乳腺癌。二十世纪七十年代，三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗新的里程碑，九十年代第三代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。内分泌治疗对激素依赖性复发转移乳腺癌，和早期乳腺癌术后辅助治疗起到非常重要的作用，甚至可以用于高危健康妇女预防乳腺癌发生。
内分泌治疗是乳腺癌治疗的一种，它是通过降低和清除体内雌激素水平，阻止肿瘤的生长繁殖，达到抗肿瘤作用。最早医生认识到乳腺癌与体内雌激素水平有明显的关系，从最初的手术切除卵巢治疗到目前发展的多种治疗机理的药物治疗，这种治疗已有100多年的历史。
随着治疗药物的不断开发和应用，可以说内分泌治疗已成为目前治疗乳腺癌的一个非常重要的有效手段，具有其独特的优势。手术切除卵巢及放射去势
卵巢切除与卵巢辐射（放射去势）两种方法去势的疗效相同。手术去势见效快，多用于一般状况可，需立即去势（如高钙血症、脑转移等）的患者；放射去势生效较慢，一般需6～8周，多用于体弱，非需立即去势的患者。为增加疗效，还可合用药物去势。
目前临床上用于45～50岁，绝经前的淋巴结转移较广泛的高危险复发病例，同时，雌激素受体（ER）阴性者、绝经后和年轻病例不适合。乳腺癌内分泌治疗基本药物乳癌内分泌治疗药物有抗雌激素、芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitors, AI)、促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）、雌/雄激素类和孕激素。
1、抗雌激素，与雌激素受体（ER）结合，阻断雌激素对受体的作用。最常用的是三苯氧胺（TAM），可以用于复发转移乳癌的解救治疗、术后辅助治疗和高危健康妇女预防乳癌。
2、芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶的活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，达到抑制乳癌细胞生长，治疗肿瘤的目的。芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitors, AI) 适用于绝经后，据作用机制不同分为两类：①非甾体类药物，通过与亚铁血红素中的铁原子结合，和内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，从而可逆性地抑制酶的活性。有第一代的氨基导眠能(AG)、第二代的fadrozole、第三代的瑞宁得(阿那曲唑)和弗隆(来曲唑)。②甾体类药物，与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似，可作为假底物竞争占领酶的活性位点，并以共价键形式与其不可逆结合，形成中间产物，引起永久性的酶灭活，从而抑制雌激素的合成，有第一代的Testolactone、第二代的兰他隆 (福美司坦)、第三代的阿诺新（依西美坦）。
3、LH-RH类似物，通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素（GnRH /LH-RH）；同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的GnRH受体或LHRH受体结合，阻止垂体产生FSH和LH, 从而减少卵巢分泌雌激素。代表药为Zoladex (诺雷德), 可以代替卵巢切除术，治疗绝经前复发转移乳癌。
绝经前妇女雌激素主要由垂体促性腺激素控制的卵巢分泌，而垂体又由下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）控制，GnRH的类似物与受体结合后抑制性激素分泌，使性激素水平达到绝经后水平，有“内分泌药物去势”的作用。有研究表明，乳腺癌细胞有GnRH受体，GnRH类似物可与之结合，直接抑制细胞生长，这类药物还可对ER阴性乳腺癌患者有一定的缓解率。常用LH-RH类此物有:（1）戈舍瑞林（goserelin，Zoladex）:3.6mg，肌肉注射，每4周1次。（2）亮丙瑞林（Leupeolide）:1mg皮下注射或7.5mg包裹体针剂肌注每4周1次。10周内闭经率100%。（3）抑那通(nantone）:3.75mg皮下注射，每4周1次。（4）丹那唑（Danazol）:为睾丸素衍生物，但无明显雄性化作用，是垂体分泌促性腺激素的强抑制剂。常见不良反应为面部潮红，消化功能紊乱和体重轻度增加。临床用量:100～200mg/次，每天3次，用药4周可导致闭经和循环FSH明显下降，以及LH、孕激素和雌二醇下降，晚期患者有效率20%～30%。根据《NCCN1999版乳腺癌治疗规范》，内分泌治疗在0～IV期乳腺癌治疗中均有其重要地位。它是非浸润性乳腺癌的最重要的治疗手段之一，在非转移性乳腺癌辅助治疗中不低于化疗的价值，在转移性乳腺癌治疗中应有优先地位。总之，内分泌治疗随着规范的综合治疗应具有瞩目的地位。
4、雄激素和雌激素，治疗剂量的雄性激素和雌性激素可以改变人体内分泌环境，抑制肿瘤细胞的生长，但也出现明显的不良反应，目前临床应用较少。
5、孕激素，通过改变身体内分泌环境，经负反馈作用抑制垂体产生LH和ACTH,或通过孕激素受体作用乳癌细胞。常用的有甲孕酮（MPA）和甲地孕酮（MA）。
复发转移乳腺癌内分泌治疗
复发转移乳腺癌的治疗目的是改善患者生活质量，延长生存期。复发转移乳腺癌是否选择内分泌治疗, 要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PgR)、年龄、月经状态以及疾病进展程度。原则上疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗，而进展缓慢的激素反应性乳腺癌（Endocrine responsive），既过去所说的激素依赖性乳腺癌，可以首选内分泌治疗。
复发转移乳腺癌内分泌治疗的基本原则：
1．复发转移乳腺癌的治疗原则是控制疾病发展和改善患者生活质量, 所以尽量避免不必要的强烈化疗。
2．激素受体阳性进展缓慢的复发转移乳腺癌，绝经后患者可以首选内分泌治疗；绝经前患者可以选择化疗，或也可以考虑采用卵巢功能抑制联合其他内分泌药物治疗。
3．激素受体阳性患者，在化疗无效肿瘤未控的治疗间隙, 或病人任何原因不能耐受继
续化疗时，应及时给予内分泌治疗。激素受体不明或既往检测阴性的患者,也应该通过测定新近出现复发病灶,或重新测定以往病灶受体结果,争取内分泌治疗的机会。
4.在治疗阶段，严格疗效评价标准，本着“效不更方，无效必改”的原则。在某一治疗手段失败后，提倡化疗和内分泌治疗合理的序贯使用。疾病发展相对缓慢阶段可以序贯应用不同类别的内分泌药物治疗。
5.晚期患者治疗后疾病长期保持稳定视为临床获益，因为临床研究表明，治疗后病情持续稳定6月以上病人的总生存期，与获得临床缓解（CR+PR），即病灶缩小的患者相同。基于内分泌治疗更适合长期用药，所以内分泌治疗应该尽量保持连续治疗用药时间，延长疾病控制时间，以期延长总生存期。
绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗的首选为第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。国际多中心临床研究证明，三苯氧胺治疗失败的复发转移乳腺癌二线治疗，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。复发转移乳腺癌一线内分泌治疗，第三代芳香化酶抑制剂疗效明显优于三苯氧胺。绝经前复发转移乳腺癌患者可以首选化疗，如化疗失败，或疾病适合或需要内分泌治疗时，可以采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。
《美国NCCN乳癌治疗指南》绝经的定义：
1． 双侧卵巢切除（或有效的放疗去势）术后；
2． 年龄60岁以上；
3． 年龄60岁以下，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢功能功能治疗，自然停经12个月以上，且血E2、FSH达到绝经后水平；
4． 年龄60岁以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治疗，血E2、FSH达到绝经后水平；
5． 正在接受LH- RH类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经；
6． 正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。
复发转移乳腺癌首选芳香化酶抑制剂治疗失败后，可以考虑化疗；适合继续用内分泌治疗时，可以选择孕激素、雌激素受体调节剂Fasolodex（氟维司群）、其他芳香化酶抑制剂。而基于目前第三代芳香化酶抑制（失活）剂之间不存在交叉耐药的临床研究证据不足，当某一芳香化酶抑制剂治疗失败后，选择另一个第
三代芳香化酶抑制剂时应慎重。
除绝经前患者LH-Rha联合AI以外，目前不主张不同类别内分泌药物之间联合应用，因为目前尚无临床试验的证据表明联合比单药效果更好。
内分泌药物和化疗合用是否增效尚无定论，尽管有三苯氧胺、托瑞米芬联合化疗可能逆转化疗耐药的实验和小样本临床研究报告，以及孕激素联合化疗增加疗效减轻化疗不良反应的临床报告。目前不主张内分泌药物和化疗联合应用，尤其是第三代芳香化酶抑制剂没有与化疗合用的成功经验。但孕激素可以改善转移
晚期乳癌患者一般状况，与化疗合用可以增加患者对化疗的耐受性。
术前新辅助内分泌治疗
术前新辅助内分泌治疗，可以是绝经后激素受体阳性患者术前治疗的另一选择，尤其是那些不适合化疗的老年患者，可以通过新辅助内分泌治疗缩小肿瘤后，再考虑手术切除。术前内分泌治疗有效的患者，手术后可以采用同样的药物作为术后辅助内分泌治疗。有关来曲唑的P024临床研究结果表明，第三代芳香化酶
抑制剂来曲唑对绝经后患者新辅助治疗疗效优于TAM，提高有效率，增加保乳机会。
术前新辅助内分泌治疗的理念已越来越多被接受，但目前临床应用方面有较大困难。原因是那些需要术前治疗的局部晚期患者，如果采用新辅助化疗的话，只需要明确病理诊断就可以开始，而且一线联合化疗的有效率较高。而采用术前新辅助内分泌治疗，则需要等待肿瘤组织的激素受体检测结果，而中国妇女激素
受体阳性率为50％左右，受体阴性患者不适合选用内分泌治疗；即使是受体阳性的绝经前患者也可以选择化疗。不过随着我国人口老龄化和医疗保险的进一步普及到更多的老年患者，加上医患双方对内分泌治疗理念不断更新，术前新辅助内分泌治疗的临床应用会更加广泛。
早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗
三苯氧胺是早期乳腺癌术后辅助治疗最常用内分泌治疗药物，目前关于三苯氧胺在乳腺癌辅助治疗中应用基本共识有：
1. 辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体（ER/PR）状况，ER阳性的效果最好,部分ER阴性PR阳性的患者也可以使用三苯氧胺;
2. 三苯氧胺合适的服药时间为5年，再延长用药时间不能提高疗效;
3. 三苯氧胺的疗效与患者年龄关系不大，绝经前后都可以使用;
4. 服用三苯氧胺能显著降低对侧乳腺癌的发生，但只能预防那些雌激素受体阳性的乳腺癌发生;
5. 长期服用三苯氧胺会增加子宫内膜癌的发生风险;
6. ER阳性患者化疗后加三苯氧胺，比单用化疗和单用三苯氧胺效果都好, 而且化疗后序贯合用三苯氧胺的效果优于同时合用。
三苯氧胺作为乳腺癌内分泌治疗的代表性药物，不良反应比化疗药物明显轻，大多数患者和健康妇女可以耐受5年甚至更长时间的连续治疗。但鉴于三苯氧胺已广泛用于临床，且有健康妇女作为预防用药，所以还是要警惕长期用药可能出现的不良反应。如乏力、颜面潮红、皮疹、阴道干燥、阴道流血，少见不良反应还有纳差、恶心、腹泻、出汗、体重增加和静脉血栓等。
第三代芳香化酶抑制剂在绝经后早期乳癌术后辅助治疗中，疗效超过三苯氧胺。ATAC试验结果显示在早期乳腺癌术后辅助治疗中，5年阿那曲唑比5年三苯氧胺疗效更好而不良反应更低。BIG1-98试验结果显示，5年来曲唑比5年三苯氧胺疗效更好。IES－031试验结果表明，乳腺癌术后辅助治疗，三苯氧胺服用2－3年后
，再序贯使用依西美坦2－3年，疗效明显优于服用三苯氧胺5年。ITA、ARNO试验结果也显示三苯氧胺服用2－3年后，再序贯使用阿那曲唑2－3年，疗效明显优于服用三苯氧胺5年。MA-17临床试验结果证明，乳腺癌术后辅助治疗三苯氧胺5年后,再加用来曲唑5年的疗效明显优于三苯氧胺5年。
我国妇女乳腺癌发病年龄比西方妇女轻，绝经前比例较高。1996年Lancet发表EBCTCG关于卵巢去势在辅助治疗中的作用，该研究总结12项试验3456例患者随访15年的结果，显示无论术后是否有淋巴结转移，绝经前妇女卵巢去势可提高疗效。2000年发表在Lancet上的临床研究显示，化疗后闭经对于ER阳性、年龄35岁以下的患者可显著降低复发转移风险，提示对于这些年轻患者，乳腺癌术后单纯辅助化疗疗效不够，加上卵巢去势治疗效果可能会更好。在各种卵巢去势方法中，卵巢切除术的优点是彻底阻断卵巢来源的雌激素，缺点是手术创伤及不可逆性；放疗卵巢去势的缺点是所需时间较长，阻断卵巢功能可能不完全，也有可能造
成毗邻器官的放射损伤。药物性卵巢去势，具有手术切除卵巢同样的疗效，在绝经前晚期乳腺癌治疗中，药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂取得明确疗效。药物性去势安全有效，克服了手术和放疗去势的缺点，符合保证疗效和提高生活质量的科学人文结合的现代乳癌治疗原则，更能为众多年轻患者所接受。而在早期
乳腺癌术后辅助治疗已经有临床试验结果证明，对绝经前激素受体阳性患者，药物性卵巢去势与CMF化疗等效。而在标准化疗后再加卵巢去势是否提高疗效尚无结论。
目前为止，三苯氧胺仍然是乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物；绝经后患者不同阶段加用第三代芳香化酶抑制剂，疗效优于单用三苯氧胺5年；而药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂，在绝经前乳腺癌内分泌治疗中的疗效可能会更好，但基于欧美国家乳癌患者多为绝经后该领域的临床研究不多，所以更需要我国学者针对我国乳癌年轻患者较多的具体特点积极开展多中心临床研究，探索符合我国人群特点的治疗方案。
综上所述，对于绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：
1. 术后5年阿那曲唑或来曲唑;
2. 三苯氧胺2－3年后，再序贯使用2－3年依西美坦或阿那曲唑;
3. 三苯氧胺5年后, 后续强化使用来曲唑5年;
4. 各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺5年。
绝经前激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：
1. 先用三苯氧胺2－3年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂。
2. 如果三苯氧胺2－3年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5年，如5年后进入绝经后，再用5年来曲唑作为后续强化治疗。
3. 对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。
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