全面解读NCCN指南 推动胃癌规范治疗

导读： 2009 年3月，来自康奈尔大学魏尔（Weill）医学院的著名胃肠道肿瘤专家大卫

   2009 年3月，来自康奈尔大学魏尔（Weill）医学院的著名胃肠道肿瘤专家大卫·伊尔森（David Ilson）教授应邀出席了第二届美国国立综合癌症网络（NCCN）亚洲学术会议，并就胃癌的规范化治疗作了精彩报告，对NCCN胃癌指南进行了深入解 读。本文谨对Ilson教授报告内容作一介绍。

    胃癌是一种发病率很高的常见肿瘤，每年在全球约有139万人发病，并有约109万人因此死亡，是排名第二的肿瘤相关死因。胃癌规范化治疗具有重要意义，患者生存期每延长10%即意味着每年减少7万例死亡。


    NCCN指南的胃癌治疗框架

    胃 癌的治疗学框架建立在对疾病正确分期和分级的基础上。以影像学等多种手段初步诊断胃癌后，原位癌（Tis）或T1a期胃癌可仅行手术或内窥镜黏膜切除术 （EMR），病变局限者可考虑通过腹腔镜评估腹膜播散状况并进行更确切的分期和分级。除T1bM0期肿瘤可仅行手术切除外，其余无远处转移的胃癌均应考虑 围手术期化疗和（或）放疗；不适合接受手术及有远处转移者应考虑姑息治疗[姑息化疗、临床研究或最佳支持治疗（BSC）]。

    约有 50%的患者有机会切除胃癌，根据手术切除状况可分为R0（切缘无瘤）、R1（切缘有显微残余瘤）、R2（有可见残余瘤）或M1（发现远处转移）。实现 R0切除的Tis/T1N0期肿瘤可仅作观察，其余无转移患者应考虑辅助化疗和（或）辅助放疗+放疗增敏，不适于上述治疗者行BSC。

    围手术期治疗

    胃 癌切除术前进行新辅助治疗可能早期杀灭部分微小转移灶，具有潜在的降期可能，或可改善胃癌的切除等级，进展的肿瘤有可能在手术中一并切除。而术后的辅助治疗的原理在于，可通过术中病理更准确地进行病理分期，从而选择最合适的辅助疗法，并可及早切除原发肿瘤，避免因延迟手术而丧失切除时机。合理运用围手术期 治疗可最大程度地改善切除状况并降低复发。

    MAGIC研究比较了仅行手术与术前、术后各进行3周期ECF[表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）]化疗治疗胃癌的疗效，结果显示增加围手术期治疗将5年生存率显著提高了13%，R0切除率虽无改善，但围手术期治疗组肿瘤有显著的降期且手术刀口较小。

    术后单纯化疗的获益尚未得到西方研究验证，日本的JCOG研究中术后化疗将3年生存率提高了10%。美国的INT 0116研究中，术后放化疗（CRT）也较仅行手术显著延长了患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS），分别显著延长了9个月和11个月。

    INT 0116研究中，仅有不到一半的患者接受了D1/D2切除，那么是否可取消辅助CRT，以更彻底的切除和清扫来获得同样的生存获益？该研究的4年生存率与 一项荷兰研究中全部实施D1/D2切除的5年生存率相仿，但INT 0116研究的患者分期更晚、淋巴结受累率和复发风险更高。因此不能据此否定辅助CRT的价值，而应当看到CRT将高危患者的生存率提高至接受更彻底切除 的低危患者水平。

    已知男性患者和贲门癌具有较高的局部复发风险，此类患者应更多考虑加用放疗，具体方案可参见2008年NCCN指南的推荐。

    正 电子发射计算机断层扫描（PET）能够检出术前治疗无效的患者以便及早接受手术。MUNICON-1研究中，术前化疗2周后患者接受PET评估，无缓解者 立即手术，缓解者则继续化疗3个月后手术，结果无缓解患者也可获得26个月的OS，似优于其他研究中无缓解仍继续化疗者，显示了PET在术前治疗评估中的 潜力。

    晚期患者的姑息化疗

    在复发或转移的患者中，KPS评分≥60或ECOG评分≤2者应考虑接受姑息化疗。5-FU静脉注射+顺铂可带来20%～30%的缓解率（RR）和8～9个月的OS，在此方案中加入表柔比星（ECF方案）或多西他赛（DCF方案） 可增加约10%的RR，OS增幅在1个月左右，但三药方案的不良反应较高。

    各种姑息化疗方案的疗效在多项研究中得到了对比。目前 看来，基于5-FU滴注的ECF方案在RR和OS方面优于FAMTX（推注5-FU+多柔比星+甲氨蝶呤），而与丝裂霉素+顺铂+5-FU方案相当。另有 荟萃分析显示，在顺铂+5-FU方案中加入蒽环类可延长胃癌患者的OS约2个月，而食管癌无此获益。因此ECF是现有常用方案中疗效较好的一种。

    ECF 方案中的顺铂和5-FU可分别被奥沙利铂和卡培他滨（希罗达）替代。2008年发表在《新英格兰医学杂志》（N Eng J Med）上的REAL-2研究用2×2析因分析对比了ECF方案及其三种替代方案的疗效，显示EOX（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）组的OS最长 （11.2个月），并显著优于ECF方案的OS（9.9个月）。

    ML17032研究对比了XP方案（卡培他滨+顺铂）与FP方案 （5-FU+顺铂）的疗效，显示XP方案在RR、无进展生存（PFS）和OS方面均达到了非劣性检验标准（图1），再次证实了卡培他滨与5-FU等效并可 能具有一定优势。因此无论是两药或三药方案中，以卡培他滨替代5-FU均可获得相似并可能更好的疗效。

    一项随机对照研究证实5-FU联合奥沙利铂与联合顺铂等效，且血液学不良反应较低。DCF虽较CF方案改善了RR和OS，但毒性明显增加，相当比例的患者难以耐受此方案，因此在应用时常需对其进行改良。

    口服氟尿嘧啶制剂S-1以5-FU的前体药物替加氟为有效成分，在美国进行的随机对照研究中该药联合顺铂并未优于FP方案，其疗效尚待更多研究证实。

    纵观以5-FU（或卡培他滨）为基础的多种化疗方案，复发转移性胃癌的RR维持在35%～45%，PFS约为5～7个月，OS为9～11个月。未来取得突破的希望主要在靶向药物和个体化治疗方向。

    靶向药物和个体化治疗

    已有部分研究尝试对胃癌进行个体化治疗，例如以切除修复交叉互补基因1（ERCC-1）、微管蛋白表达等分子标志物指导化疗，目前尚未产生有临床指导意义的结果。

    肿 瘤学界也已开始尝试以多种靶向治疗方案用于胃癌。部分靶向药类别如表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）目前来看对胃癌无效；近期研究中贝伐 单抗联合改良的DCF方案治疗晚期胃癌，RR、PFS和OS分别达到64%、12个月和16个月，令人印象深刻。已知约50%的胃癌表达人类表皮生长因子 受体2（HER2），以该受体为靶点的曲妥珠单抗联合化疗治疗胃癌的研究近期已取得阳性结果。另有数项研究正在探索XP方案联合不同靶向药物的疗效。我们 有理由相信，这些研究在不远的将来会产生足以改变现有胃癌治疗标准的新突破。

    总结

    ● 胃癌的治疗应根据TNM分期和临床状况制定；

    ● 对可切除胃癌进行围手术期化疗和（或）放疗可改善RR、PFS和OS；

    ● 复发、转移或晚期胃癌在体质状况许可时应进行以氟尿嘧啶类药物为基础的姑息化疗；

    ● 卡培他滨与奥沙利铂可分别等效替代姑息化疗方案中的5-FU和顺铂，并可能具有疗效或安全性方面的优势；

    ● 靶向药物在晚期胃癌的治疗中有较好的前景。
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