解读美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指南

    癌症患者接受外科手术，术后发生致命性PE的风险是接受同样手术非癌症患者的3倍。

     癌症患者发生VTE的危险因素因肿瘤的种类及自然病史的不同而异。恶性肿瘤诊断初期，VTE的风险最高。已有报道，某些部位的肿瘤，如胰腺、胃部、脑部、 卵巢、肾脏、肺部肿瘤及已出现转移的肿瘤与VTE发生相关。最新研究提示，恶性血液系统疾病，特别是淋巴瘤与VTE发生显著相关。
　　
    接 受活性药物治疗的癌症患者，VTE发生风险明显增加。使用新的抗肿瘤药物特别是抗血管再生的药物，VTE发生率较高。激素治疗特别是他莫西酚 （tamoxifen）的应用及促红细胞刺激因子等可增加VTE的风险。癌症患者住院时VTE的风险明显增加。与非癌症患者相比，癌症患者接受外科手术，术后DVT风险增加2倍，致命性PE风险增加3倍。
 其他可能的危险因素包括：化疗前血小板数量>350×109/L和存在致血栓的基因突变等（表1）。

表1 癌症患者VTE的危险因素
患者相关因素
     高龄
     种族
     并存疾病（肥胖、感染、肾脏疾病、肺部疾病、动脉血栓栓塞）
　 既往VTE病史
　 化疗前血小板数量增加
　 遗传性致栓基因突变
肿瘤相关因素
     原发肿瘤的部位（消化道、脑、肺、生殖系、肾脏、血液）
　 诊断后的最初3~6个月
　 肿瘤近期转移
治疗相关因素
     近期接受大手术
     正在住院
     接受化疗
     接受激素治疗
　 目前或近期接受抗血管再生治疗（thalidomide, lenalidomide）
     目前接受促红细胞刺激因子治疗
     留置中心静脉导管

     指南推荐共包括5方面的问题，同时提供文献综述及分析。

住院的癌症患者是否应接受抗凝治疗预防VTE?
 
指南建议
　　
    住院的癌症患者如果无出血或其他抗凝禁忌证，应给予抗凝药物预防VTE。
 
文献综述及分析
 
    文 献报道，住院的癌症患者VTE发生率为0.6%~18%。有三项多中心、双盲、安慰剂对照的研究观察了因急性疾病住院的患者应用低分子肝素（LMWH）或 fondaparinux预防血栓形成的疗效（表2）。三个试验入选患者的标准不同，并且入选患者中癌症患者的比例较低。尽管每项试验均报道预防血栓的治 疗可明显降低VTE的风险，但只有一项研究提供了癌症患者预后的资料，且两组相比差异无统计学意义。
 
    2004年ACCP指南明确推荐卧床的癌症患者应用低剂量肝素或LMWH预防VTE。

非卧床的癌症患者全身化疗期间，是否需应用抗凝药物预防VTE？

指南建议
 
    1. 不推荐常规应用抗凝药物预防VTE。
 
    2. 接受沙力度胺（thalidomide）或lenalidomide化疗药物或糖皮质激素的患者发生血栓的风险较高，应给予抗凝治疗预防VTE的发生。依据目前的循证证据，对于同时应用沙力度胺和化疗药物的肿瘤患者推荐应用LMWH或华法林（使INR达到1.5）。
 
    此推荐是基于骨科术后抗凝预防VTE的研究及一项乳腺癌患者应用华法林抗凝的研究。
 
    3. 目前需要进行针对多发骨髓瘤患者接受沙力度胺或lenalidomide加化疗和（或）激素治疗的大规模的临床试验。
 
    4. 目前急需进行寻找确定非卧床肿瘤患者发生VTE的标记物的研究。
 
文献综述及分析
 
    低 剂量华法林 癌症卧床患者应用华法林预防VTE的文献较少。Levine等报道低剂量华法林可有效降低化疗期间血栓形成的发生率。在一项双盲、随机研究中，311例化 疗的患者，随机接受低剂量华法林（1 mg共6周，随后根据INR调整剂量，使INR达1.3~1.9）或安慰剂。安慰剂组血栓的发生率为4.4%，华法林组为0.65%，后者VTE发生的风 险明显下降85%，而且出血的发生率无增加。
 
    LMWH  近期欧洲研究者报道了两项双盲、安慰剂对照的试验（TOPIC-1和TOPIC-2）。入选的患者为乳腺癌转移或非小细胞肺癌Ⅲ期或Ⅳ期的患者。随机接受 6个月LMWH certoparin(每天3000抗Ⅹa单位)或安慰剂，作为化疗相关VTE的一级预防。结果显示，乳腺癌患者中VTE发生率（4%）在两组间差异无统 计学意义，但LMWH组6个月期间大出血的发生率为1.7%，安慰剂组为0%。肺癌患者LMWH治疗组VTE的发生率为4.5%，安慰剂组为8.3% （P=0.07），LMWH组大出血的发生率为3.7%，安慰剂组为2.2%。

接受外科手术的癌症患者是否应在围手术期给予抗凝治疗预防VTE?
  
指南建议
 
    1. 所有接受恶性肿瘤相关手术的患者都应给予预防血栓栓塞的治疗。
 
    2. 接受腹腔镜手术、腹腔镜检查或开胸时间超过30分钟的患者都应接受低剂量普通肝素或LMWH治疗，除非患者有活动性出血或出血高风险。
 
    3. 抗凝治疗应在术前给予，或者术后尽早实施。
 
    4. 非药物治疗可作为药物治疗的辅助手段，但只有患者因活动性出血有抗凝禁忌证时才能单用非药物手段预防VTE。
 
    5. 联合应用非药物方法与药物治疗可更有效地预防VTE，尤其是针对高危患者。
 
    6. 术后抗凝药物的应用至少持续7~10天。术后有残留病灶、肥胖或既往有VTE史的高危患者接受腹部或盆腔大手术，抗凝治疗应延长至4周。
 
文献综述及分析
  
    外科术后VTE的预防包括药物治疗及非药物治疗。药物治疗包括普通肝素、LMWH、fondaparinux(直接Ⅹa因子抑制剂)及华法林。
 
    普 通肝素 肿瘤术后患者应用肝素与对照组相比，可使DVT发生率从22%降至9%。在一项荟萃了10项研究共包括919例癌症患者的研究中，对照组DVT的发生率为 30.6%，低剂量肝素组可降至13.6%。低剂量普通肝素同样可以有效预防PE，包括因肿瘤而实施手术的患者。在国际多中心研究中，955例癌症亚组患 者随机分入低剂量肝素或对照组，对照组PE的发生率为0.8%，而普通肝素组可降至0.1%。
 
    LMWH  对比LMWH与普通肝素预防癌症患者DVT疗效的研究提示，两者预防效果基本相似。

已发生VTE的癌症患者如何更好的预防VTE复发?
  
指南建议
 
    1. 已发生VTE的癌症患者应使用LMWH 5~10天作为起始治疗。
 
    2. 至于长期的抗凝治疗，LMWH应使用至少6个月。如果不能应用LMWH,可应用华法林长期治疗，使INR达2~3。
 
    3. 6个月后对于有转移或接受化疗的活动期癌症患者应给予抗凝治疗。但这是基于专家的共识，尚缺乏临床试验的证据。
 
    4. 腔静脉滤网的置入仅适用于有抗凝禁忌证或尽管经过长期LMWH治疗仍反复发生VTE的患者。
 
    5. 对于中枢神经系统肿瘤的患者，抗凝治疗仅应用于VTE的患者。并且应密切监测以减少出血并发症。抗凝的禁忌证包括：活动性颅内出血，近期的外科手术，有出血倾向（血小板计数<50 000/ul）或有凝血疾病者。
 
    6. 对于老年患者，仅在发生VTE后给予抗凝治疗，并且应密切监测及调整剂量以避免抗凝过度及进一步增加出血的风险。
 
文献综述及分析
 
    LMWH 单药治疗 与华法林相比，LMWH应用3-6月可更有效地预防VTE复发。CLOT研究是最大的对比LMWH与华法林在癌症VTE患者中应用的研究。发生急性、近端 有症状的DVT、PE的癌症患者随机分入LMWH随后华法林治疗6个月组或单纯达肝素（dalteparin）治疗组。6个月的随访期间，华法林组VTE 发生率17%，而单纯达肝素治疗组发生率9%，（P=0.002），后者相对风险降低49%。大出血发生率单用达肝素治疗组6%，华法林组4%，两组差异 无统计学意义。

    未确诊VTE的癌症患者是否应抗凝治疗以改善生存率？
 
指南建议
 
    1. 不建议无VTE的癌症患者接受抗凝治疗提高生存率。
 
    2. 应鼓励癌症患者参加评价抗凝药物的临床试验。
 
文献综述及分析

     一项回顾性的亚组分析包括了一些小数量近端DVT的癌症患者，应用LMWH治疗6个月死亡率为7%，而普通肝素为44%（P=0.02）。荟萃分析的结果同样证实LMWH提高生存率的作用优于普通肝素。

 

文献	病例数	肿瘤患者	安慰剂组事件	治疗组事件	相对风险	P值	95% CI
MEDENOX	579	72 (12.4%)	43/288 (14.9%)	16/291(5.5%)	0.37	<0.01	0.22~0.63
PRENENT	3706	190 (5.1%)	73/1473(4.96)	42/1518(2.77%)	0.55	0.0015	0.38~0.8
ARTEMIS	849	131(15.4%)	34/323(10.5%)	18/321(5.6%)	0.47	0.029	0.08~0.69