雷尼替丁与N-亚硝基二甲胺 (NDMA) 形成风险
导读： 美国食品和药物管理局 (FDA) 将每日药物剂量中可能致癌的物质N-亚硝基二甲胺(NDMA)的含量限制为 96 ng。慢性 NDMA 暴露已被证明
美国食品和药物管理局 (FDA) 将每日药物剂量中可能致癌的物质N-亚硝基二甲胺(NDMA)的含量限制为 96 ng。慢性 NDMA 暴露已被证明会诱发动物的肝癌和肺癌，而高剂量的急性 NDMA 中毒会损害肝脏并诱发胃肠道和肝脏出血。自 2019 年以来，在许多药物（如血管紧张素受体阻滞剂、缓释二甲双胍和雷尼替丁）中发现 NDMA 超过这一含量，并导致了多种产品的广泛召回，患者和临床医生对此表示担忧。2020 年 4 月 1 日，基于对雷尼替丁中 NDMA 的持续调查，FDA 要求雷尼替丁制造商从市场上移除所有非处方和处方雷尼替丁产品。
FDA 在制造过程中仔细评估了 NDMA 和其他亚硝胺污染的来源，并建立了制造商可以采取的新程序，以防止将来发生此问题。到 2021 年 3 月 31 日，所有获得 FDA 批准或待批准的化学合成活性药物成分和成品的制造商都必须对亚硝胺污染进行初步风险评估。
然而，制造工厂并不是 将NDMA 引入药物的唯一地方。雷尼替丁在货架上和药品柜中降解时会形成 NDMA，尤其是在暴露于高温和潮湿环境中时。根据 2011 年的一项实验室研究，几种含二甲胺的药物与富含电子的部分（如雷尼替丁、多西拉敏和氯苯那敏、舒马曲坦、尼扎替丁、地尔硫卓和四环素）接触时会形成 NDMA。其中，迄今为止，雷尼替丁产生的 NDMA 量最高。这些替代生产来源绕过了 FDA 刚刚颁布的安全程序，以防止 NDMA过度暴露。
在 2021 年 5 月中旬之前，现有文献表明雷尼替丁可能是体内 NDMA 产生的潜在来源。2016 年，Zeng 和 Mitch进行的一项小型非盲研究发现，10 名服用雷尼替丁的人的尿液中含有超过 40 000 纳克的 NDMA。2021 年 1 月，Braunstein 等人进行的体外人胃模拟研究发现，当 100 mL 的 1000 μmol/L 和 50 000 μmol/L 亚硝酸钠分别与雷尼替丁在酸性介质中混合时，分别产生 947 ng 和 320 000 ng NDMA。根据世界卫生组织的数据，一个普通成年男性从所有来源长期每天摄入的 NDMA 总量应保持在 200 纳克以下，因为70 年来这一摄入量估计患癌症风险将低于 10 万分之一。然而，据估计，成年人平均每天在水和食物供应中消耗 100 至 110 纳克 NDMA。这意味着每天超过 100 ng 来自处方药的 NDMA（无论是在摄入的产品中还是在胃中转化）都会增加患癌症的风险，这一风险可以忽略不计，并支持 FDA 的 96 ng 限制。在此背景下，Gao 等人在JAMA Network Open和 Florian 等人在本期JAMA上报道的FDA 新研究令人放心。
Gao 等人的研究涉及使用雷尼替丁的体外胃模型，使用与 Braunstein 等人的研究相同的 2 小时亚硝酸盐混合时间，但评估了酸性介质中亚硝酸钠的浓度范围为 100 至 10 000 μmol/L。作者发现，250 mL 亚硝酸钠浓度为 100 至 1000 μmol/L 的酸性介质产生的 NDMA 可忽略不计，但当亚硝酸钠浓度为 5000 μmol/L 和 10 000 μmol/L 时，NDMA 的生成量分别为 7353 ng 和 23 453 ng 。当仅使用 50 mL 的 5000 μmol/L 或 10 000 μmol/L 亚硝酸钠时（可用亚硝酸盐的 20% 与 250 mL），NDMA 的生成量分别降至可忽略不计和 15 067 ng。
Gao 等人的报告引用了 27 项研究，以证实生理性胃环境中的亚硝酸盐浓度不太可能超过 100 μmol/L。即使饮食中的硝酸盐被唾液和口腔菌群转化为亚硝酸盐，以及储存前一餐中的硝酸盐和亚硝酸盐，然后从唾液腺中释放出来，在酸性 pH 值下，胃中的亚硝酸盐浓度也会达到 1000 μmol/L尚未证实。然而，在研究中，50 mL 与 250 mL 的 5000 μmol/L 亚硝酸钠之间的 NDMA 产量存在巨大差异，Gao 等人清楚地表明，与雷尼替丁接触的亚硝酸盐的数量而不是浓度是 NDMA 生产的驱动因素。由于肥胖者的胃可以合理容纳大约 2 L 的体积，不能排除雷尼替丁与大量酸性和富含亚硝酸盐的膳食一起使用可能会导致明显的 NDMA 产生。重要的是，在较高的亚硝酸盐浓度下，Braunstein 等人和 Gao 等人新发现在较低的 pH 值下 NDMA 的产量要大得多，这表明雷尼替丁在肠道或血液中几乎不会转化为 NDMA。
在 Florian 等人在本期JAMA的报告中，研究人员报告了一项 1 期随机交叉试验的结果，该试验评估了服用雷尼替丁或安慰剂后 24 小时内的尿 NDMA 的排泄。18 名健康志愿者（中位年龄，33 岁；50% 女性）禁食过夜，服用雷尼替丁（300 毫克）或安慰剂，然后立即吃一顿早餐，早餐中硝酸盐/亚硝酸盐的含量低于或高于非腌制肉类饮食和腌制肉类饮食。作者没有发现在高或低硝酸盐/亚硝酸盐膳食环境中，使用雷尼替丁与安慰剂相比，尿中NDMA 浓度总体增加。
然而，Florian 等人在禁食 12 小时后给参与者服用雷尼替丁，然后给他们提供早餐。通过在早餐而不是晚餐时服用雷尼替丁，研究人员可能错过了亚硝酸盐的唾液来源。在服用雷尼替丁后 25 分钟内吃早餐，但不确定消耗是否足够快以确保从食物中释放足够的硝酸盐，转化为亚硝酸盐，并与溶解的雷尼替丁混合。雷尼替丁的包装标签建议每天服用一次，应在晚餐后或睡前服用，而不是在早餐前服用。目前尚不清楚在晚餐前后服用雷尼替丁是否会比早餐前服用雷尼替丁产生更高的胃亚硝酸盐浓度。然而，需要进行大容量、酸性和富含亚硝酸盐的晚餐的研究来评估这个问题。
Florian 等人还给参与者蒸馏水（作为非腌肉饮食的一部分）和自来水（作为腌肉饮食的一部分）。蒸馏水中缺乏氯胺可能已经消除了产生 NDMA 的雷尼替丁的替代但互补的途径，这需要进行探索。Florian 等人的研究还招募了健康志愿者，而不是患有慢性反流病或溃疡的人。这些疾病会影响胃的 pH 值和菌群，并且可能无法模拟在这些健康志愿者身上看到的影响。
Florian 等人的研究中最重要的部分可能是研究人员设计并验证了一个过程，以确保在尿液样本中量化的 NDMA 代表体内产生的物质，而不是随后在体外产生的物质。由于没有对他们的尿液样本使用 FDA 开发的这些稳定和分析技术，Zeng 和 Mitch?在他们关于尿液 NDMA 的研究中很可能没有检测到体内产生的 NDMA。结果，他们的研究在 2021 年 5 月下旬被撤回。这些方法很复杂，而且是最近才建立的，但未来的研究应该结合这些当代收集和分析方法。
随着 Zeng 和 Mitch 撤回关于尿中NDMA 的研究以及 Braunstein 等人研究中亚硝酸盐浓度不是生理学的可能性，JAMA Network Open?和JAMA?中的两项新的 FDA 研究应该有助于缓解大部分之前担心NDMA在人体内产生二甲胺类药物。然而，一项体外研究和一项小型的 1 期正常参与者研究远非确定性证据。Gao 等人使用的体外胃模型仍然不包括人类胃中可能存在的众多变量，并且可能无法反映大量酸性餐或含有氯胺处理水的情况。Florian 等人的研究?提供了严格的证据，尽管还需要更多的研究来解决几个剩余的未知因素并更好地加深对该领域的理解。
即使有来自这两项 FDA 研究的令人放心的数据，患者和临床医生也不应该期望雷尼替丁很快重返市场。当存在其他类似有效的 H?2拮抗剂而不能在药柜中降解或进入供水系统时形成 NDMA 时，不需要雷尼替丁。其他含二甲胺药物在降解时形成 NDMA 的程度仍然未知，需要进一步研究以评估是否会发生这种情况以及这种风险是否与这些产品有关。
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